减低剂量的地西他滨治疗骨髓增生异常综合征患者1 例并文献复习

马东升 叶 芳 徐玉秀 王 萌 郭 力

1.河南省驻马店市中心医院血液科，河南驻马店 463000；2.清华大学附属北京市垂杨柳医院血液科，北京 100022

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组恶性克隆性干/祖细胞性疾病，其主要特征为无效造血所致的难治性血细胞减少和易于发展为急性白血病。MDS 患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化。应根据患者的预后分组，同时结合患者年龄、体能状况、治疗依从性等进行综合分析，选择治疗方案。近年来去甲基化药物如地西他滨单药或联合化疗显著改善了患者的预后，越来越多中心探索小剂量及超低剂量地西他滨治疗MDS 患者。本文通过回顾分析1 例MDS（高危组）患者，应用不同剂量地西他滨治疗并复习去甲基治疗相关文献，探讨减低剂量地西他滨在MDS 患者中的应用价值。

1 病例资料

患者，女，23 岁。因“活动后头晕、心慌、乏力2 月余，加重1 d”于2016 年12 月12 日入院。患者因头晕、心慌、乏力于大连医科大学附属第二医院行血常规示血红蛋白38 g/L，输注悬浮红细胞4 U 后，血红蛋白升至72 g/L，后服用益血生胶囊近半个月效果差，遂就诊于河南省驻马店市中心医院。既往体健，查体：体表面积1.7 m2，生命体征平稳，神志清楚，贫血貌，面色苍白，浅表淋巴结未及肿大，心肺腹未及异常；肝脾肋下未及，双下肢无浮肿，神经系统未见异常。血常规示白细胞计数4.1×109/L，血红蛋白59 g/L，血小板计数161×109/L，红细胞平均体积98.9 fL，平均血红蛋白含量31.7 pg，平均血红蛋白浓度321 g/L，网织红细胞百分比0.7%，网织红细胞计数13.3×109/L；尿常规、粪常规、凝血系列、风湿系列、甲功三项、传染病相关检查均未见异常；淋巴细胞亚群各项指标为正常范围；生化系列、粒细胞红细胞CD55/CD59 检测无明显

异常。贫血四项：VitB12：326 pg/mL，促红细胞生成素：＞774 mIU/mL，铁蛋白：375 ng/mL，叶酸：＞24.6 ng/mL；心电图示窦性心律，心电图大致正常；心脏彩超示室壁运动正常；肝胆胰脾彩超示肝实质弥漫性回声改变；子宫附件彩超示盆腔积液；胸部CT 示未见明显异常；骨髓象示增生减低，其中粒系占14%，红系占21%，粒系比例减低，部分细胞胞浆颗粒增粗；红系比例正常，以中晚为主，成熟红细胞大小不等；淋巴细胞比例增高，形态大致正常；全片共见巨核细胞23 个，其中成熟无血小板形成巨核细胞21 个；片中可见原始细胞，比例占10%，其中胞体偏小，呈圆形或类圆形，胞浆量少，染浅蓝色；胞核呈圆形或类圆形，核染色质细致，核仁1～3 个，片中可见破碎细胞。见图1。

免疫分型示异常细胞（R3）占全部细胞的8.96%，表达CD34，CD117，HLA-DR，CD13，CD38；不表达CD19，CD10，CD20，CD22，CD7，CD56，CD33，SIgM，CIgM，MPO，cCD79a，cCD3；骨髓活检示；骨髓有核细胞增生程度不均一；粒/红比例大致正常；粒系细胞少见，以偏成熟阶段细胞为主；红系细胞少见，以中晚幼红细胞为主；巨核细胞偶见；淋巴细胞散在少见；骨髓间质可见较多脂肪空泡。免疫组化：CD34 部分区域散在少，CD117 偶见（+），CD42b 巨核细胞偶见（+），未见单圆核，CD3 散在少（+），CD20 偶见（+），CD56（-）CD138散在少（+），MPO 偶见（+）。未见ALIP 现象。染色体：46，XX[20]；FISH：未检测到5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q 基因突变。常见MDS 甲基化相关的基因均阴性。诊断：骨髓增生异常综合征（EB2）国际预后积分系统（IPSS-R）评分4.5 分为中危组；WHO 分型预后积分系统（WPSS）评分4 分为高危组。患者于2017 年1 月5日开始化疗，化疗前血常规示血红蛋白45 g/L。应用地西他滨（10 mg d1～5）联合三氧化二砷[1-2]（10 mg d1～14）2 个疗程，化疗后血常规示血红蛋白43 g/L，复查骨髓原始粒细胞占11%。后换用地西他滨（10 mg×5 d）联合CAG 方案化疗2 个疗程后复查血常规示51 g/L，骨髓原始粒细胞占4%。继续应用地西他滨（10 mg×5 d）联合CAG 方案化疗4 个疗程，血红蛋白逐渐升至69 g/L，骨髓原始粒细胞占4.5%。但患者仍未脱离输血。随后地西他滨调整为25 mg×5 d，联合CAG 方案化疗1 个疗程后，未并发Ⅲ级和Ⅳ级骨髓抑制，复查血常规示血红蛋白升至114 g/L，血象变化情况（见图2～3），骨髓原始粒细胞占0.5%。因并发肺动脉高压，后每3 个月地西他滨（25 mg×5 d）单药维持治疗，目前患者随访3 年，仍为完全缓解状态。

图2 血红蛋白变化趋势

图3 白细胞及血小板变化趋势

2 讨论

MDS 是一种克隆性疾病，多见于60 岁以上老年人，造血干细胞移植成为唯一有可能治愈MDS 的方法，但多数年龄偏大、无合适配型、经济困难等因素，仅有少部分患者适合移植。地西他滨是一种DNA 甲基化转移酶抑制剂，最早用于白血病的治疗，后应用于MDS 患者，明显减少对输血依赖，提高了患者生活质量[3-5]。于2006 年被美国FDA 批准用于治疗MDS 表观遗传学的去甲基化药物，可使30%～70%的患者获得临床反应，使13%～39%的患者获得完全缓解[6-7]。近年来地西他滨治疗MDS 的最佳剂量和疗程的方案，一直处于不断探索中，解菊芬等[8]、Santini 等[9]研究采用超低剂量地西他滨治疗MDS 患者也获得较好效果，感染及血液学不良反应发生率低。张彦芳等[10]研究静注地西他滨（10 mg/m2，持续1 h 以上，连用5 d，4 周为1 个疗程）治疗11 例MDS 患者，结果表明CR 为9.1%，HI 为36.4%，ORR 为46.5%，IPSS 中危-1 组ORR 为50%，IPSS 中危-2 组ORR33.3%，提示低剂量地西他滨对相对低危组疗效较好。Yang 等[11]做了一项不同治疗剂量地西他滨治疗MDS 患者meta分析，根据地西他滨用量分为三组，分别为12～15、20、25 mg/（m2·d），研究结果表明：每个疗程100 mg/m2地西他滨剂量组ORR 为51%，而每个疗程60～75 mg/m2地西他滨剂量组ORR 为25%，差异有统计学意义（P ＜0.05），有类似的不良反应（P ＞0.05）。本研究中患者IPSS 评分为中危-2 组，超低剂量地西他滨治疗该患者血液学改善不明显，减低剂量地西他滨可显著提高MDS 疗效。

本例MDS 患者为1 例青年女性，重症贫血，经形态学（M）、免疫学（I）、细胞遗传学（C）及分子生物学（M）检测[12-15]，明确诊断为MDS（EB2）。IPSS 评分1.5 分，中危-2 组，IPSS-R 评分5.5 分，高危组，WPSS 评分4 分高危组[16-17]，无移植条件，有应用地西他滨的适应证。起初给予超低剂量地西他滨去甲基化治疗2 个疗程，血象未改善，骨髓未缓解。后联合预激方案化疗6 个疗程后，血液学改善（血红蛋白升高16 g/L），骨髓达完全缓解，但患者仍有明显贫血症状，需依赖输血。地西他滨指南[18]推荐剂量为20 mg/（m2·d）×5 d。张婧玲等[19]研究表明减低剂量地西他滨[15 mg/（m2·d）×5 d]较适合中国MDS 患者。随后调整为减低剂量地西他滨联合预激方案[20]化疗1 个疗程后，效果显著，获得完全缓解，并未出现明显不良反应。后地西他滨（25 mg×5 d）单药维持治疗，随访3 年，患者仍处于完全缓解。

综上所述，本文报道1 例MDS（高危组）患者，应用超低剂量地西他滨联合预激方案治疗6 个疗程，患者未脱离输血，血象改善不明显，换用减低剂量地西他滨联合预激方案治疗1 个疗程，血象明显改善，获得完全缓解。应用减低剂量地西他滨治疗本例MDS患者效果可，安全性较好，使患者获益。

MDS 为一排除性诊断，需借助MICM 明确和鉴别诊断[18,21-22]。MDS 患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化[23-24]。应根据患者的预后分组，同时结合患者年龄、体能状况、治疗依从性等进行综合分析，选择治疗方案。对于年轻的中高危MDS 患者，难治性贫血，如无移植条件，体能状况可，可考虑减低剂量或标准剂量地西他滨去甲基化治疗[25-26]，提高患者生活质量。