雷公藤提取物联合来氟米特治疗类风湿关节炎效果及安全性的meta 分析

王子杨 李维峰 纪 伟

1.南京中医药大学附属医院风湿科，江苏南京 210029；2.南京中医药大学附属医院儿科，江苏南京 210029

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是由滑膜炎引起关节囊和关节软骨膜的破坏进而引起的畸形与功能障碍[1-2]，是我国劳动力丧失和致残的主因之一[3]，其致病因素已知的为感染、遗传、免疫、性激素等[4-6]。雷公藤及来氟米特（LEF）是临床上常用来治疗类风湿关节炎的慢作用抗风湿药物。本研究应用系统评价的方法分析雷公藤提取物联合LEF 与单用LEF 治疗RA 的临床试验，评价两者连用的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

文献检索包含中国知网、维普、万方、PubMed、Elsevier 及Web of Science 数据库。检索时间为建库至2020 年2 月。中文检索主题词为“雷公藤”“来氟米特”“类风湿关节炎”“随机”等，英文检索词为“Lei Gongteng”“Tripterygium”“Triptolide”“Tripterygium glycoside”“Leflunomide”“Rheumatoid arthritis”“random”等。通过自由词和主题词的结合以保证检索的充实性与全面性。

1.2 纳入标准

公开发表研究雷公藤制剂（提取物）联合LEF 治疗RA 效果和安全性的临床试验，不限发表形式。

①研究对象为任何年龄段确诊为RA 的患者，诊断标准符合1987 年美国风湿病学会[7]或2009 年ACR/ULAR 提出的RA 诊断标准[8]；②实验组干预措施为雷公藤制剂，包括雷公藤多苷（甙）（TG）、雷公藤甲素（TP）等，联合LEF 治疗，剂量不限；③对照组干预措施为仅LEF 治疗，剂量不限；④结局评价指标为总有效率，临床症状（疼痛关节数、肿胀关节数、压痛关节数），实验室指标[红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）]，安全性。⑤疗程≥4 周的研究。

1.3 排除标准

治疗组干预措施中除了雷公藤提取物和LEF，还包括其他控制病情药物；理论研究、综述和实验研究等；未报道受试者基本情况；未提供实验结果数据；未公开或重复发表的论文。

1.4 观察指标

①临床症状：疼痛关节数、肿胀关节数、压痛关节数；②实验室指标：ESR、CRP、RF；③总有效率。

1.5 评价方式

搜集目标资料，两名评价人员进行评价，自行商议解决异议，商讨仍无结果，则参考第三方专家意见。对初筛文献，使用改良Jadad 量表[9]进行文献质量评分（1～3 分为低质量评分，4～7 分为高质量评分）。依据Cochrane 国际协作网系统评价工作手册规程[10]，对纳入的10 篇文献进行meta 分析。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行meta 分析。根据变量选定统计方法。具体为：分类变量以比值比（OR）作为是疗效的分析统计量。当P ≥0.10，I2≤50%时使用固定效应模型分析，反之则使用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献的纳入结果

检索所有数据库得到文献共171 篇，最终录入10 篇文献。检索流程见图1。

图1 文献筛选过程

2.2 纳入研究基本特征

本研究纳入的10 篇[11-20]文献中共有患者696 例，治疗组与对照组均为348 例。纳入的文献仅有2 篇[10，15]告知具体研究方法并交代随机化隐藏方式，所有文献均未提及使用盲法及中途退出或不能耐受试验者。纳入文献改良JADAD 评分均≤3 分，是低质量的文献。见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 meta 分析结果

2.3.1 总有效率 7 篇文献[11-14,16-18]有总有效率的统计，实验数据异质性检验χ2=1.22，P=0.98，Ι2=0%，说明了各个试验结果的OR 值是同质的，以固定效应模式对其进行统计分析。结果显示，实验组总有效率高于对照组[OR=3.80，95%CI（2.34，6.16），P ＜0.000 01]。见图2。

2.3.2 疼痛关节数 2 篇[13,16]文献报道了治疗后患者疼痛关节数，异质性检验χ2=0.02，P=0.9，Ι2=0%。提示本项指标无统计学异质性，用固定效应模型统计分析。结果显示，实验组疼痛关节数低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.56，95%CI（-2.08，-1.05），P ＜0.000 01]。见图3。

2.3.3 肿胀关节数 8 篇文献[11,13,15-20]报道了治疗后患者肿胀关节数，异质性检验χ2=105.43，P ＜0.000 01，Ι2=93%，用随机效应模型统计分析。结果显示，两组肿胀数比较，差异无统计学意义[SMD=-0.64，95%CI（-1.32，0.05），P=0.07]。见图4。

2.3.4 压痛关节数 6 篇文献[11,15,17-20]报道了治疗后患者压痛关节数，异质性检验χ2=69.68，P ＜0.000 01，Ι2=93%，用随机效应模型统计分析。结果显示，实验组压痛数低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.92，95%CI（-1.74，-0.09），P=0.03]。见图5。

2.3.5 ESR 9 篇文献[12-20]报道了治疗后患者的ESR，异质性检验χ2=90.17，P ＜0.000 01，Ι2=91%，用随机效应模型统计分析。结果显示，实验组的ESR 低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.64，95%CI（-2.26，-1.01），P ＜0.000 01]。见图6。

2.3.6 CRP 9 篇文献[12-20]报道了治疗后患者的CRP，异质性检验χ2=151.47，P ＜0.000 01，Ι2=95%，用随机效应模型统计分析。结果显示，实验组CRP 低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.98，95%CI（-2.81，-1.14），P ＜0.000 01]。见图7。

2.3.7 RF 7 篇文献[12-15,18-20]报道了治疗后患者的RF，异质性检验χ2=119.13，P ＜0.000 01，Ι2=95%，用随机效应模型统计分析。结果显示，实验组较对照组更能够降低RA 患者血清中RF 浓度，差异有统计学意义[SMD=-2.23，95%CI（-3.27，-1.19），P ＜0.0001]。见图8。

2.4 不良反应

有2 篇[13,17]纳入文献报告了不良事件，其中实验组有6 例，2 例消化系统不良反应，1 例白细胞下降，2 例皮疹，1 例呼吸道感染。对照组有10 例：3 例消化系统不良反应，1 例白细胞下降，1 例肝功能异常，1 例皮疹，1 例呼吸道感染，还有3 例轻微不良反应，未详细描述。

图2 两组总有效率meta 分析森林图

图3 两组疼痛关节数meta 分析森林图

图4 两组肿胀关节数meta 分析森林图

图5 两组压痛关节数meta 分析森林图

图6 两组红细胞沉降率meta 分析森林图

图7 两组C 反应蛋白meta 分析的森林图

图8 两组类风湿因子meta 分析森林图

3 讨论

雷公藤可阻止RA 骨破坏的进程，应用广泛[21-22]，其潜在调节靶点为双特异性磷酸酶3，与肿瘤坏死因子α 相关[23]，可改善贫血状态[24]。TG 可抑制RA 大鼠滑膜组织的血管新生和体外人脐静脉内皮细胞的管腔形成[25]。LEF 是治疗RA 的常用药，但单药使用存在部分患者不能连续有效应答。甲氨蝶呤联合TG 较单药甲氨蝶呤在控制RA 方面有更好的疗效[26-27]，但对于LEF 联合雷公藤制剂尚缺乏荟萃分析的证据支持。

meta 分析结果显示：雷公藤提取物联合LEF 与单用LEF 治疗RA 比较，在总有效率、关节疼痛数、关节压痛数、ESR、CRP 和RF 水平方面，差异均有统计学意义（P ＞0.05）。在对照组剂量方面，有7 项研究[12-19]的LEF 用量并未达到维持剂量，只有维持剂量的一半，可能导致异质性发生；在文献质量评分方面，所有纳入文献的改良Jadad 评分均≤3 分，属于低质量文献，很有可能存在发表偏倚。此外，入选病例的年龄、性别、疾病活动度、病程时长、疗效统计学偏倚及疗效判定标准等，均存在一定差异，这些因素都将可能造成临床异质性的发生。由此可见，尚不能充分证明雷公藤提取物联合LEF 一定优于单用LEF，只能说明雷公藤提取物联合LEF 在治疗RA 方面可能较单用LEF 更具疗效，这也是本文的局限性。