古塞奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病疗效与安全性的meta分析

陈小利，王 萍，白根龙，王姿月，黄 琨，陈爱军

(重庆医科大学附属第一医院皮肤科 400016)

银屑病是一种由免疫介导的慢性炎症性皮肤病。临床上以寻常型最多见，主要表现为红斑、鳞屑,传统的治疗方法(外用糖皮质激素、系统免疫抑制剂治疗及光治疗等)往往疗效欠佳，且有激素依赖性皮炎、感染、肝肾功能受损、骨髓抑制等不良反应。随着对银屑病机制的深入研究，IL-17、IL-12、IL-23及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在银屑病免疫炎症过程中的关键作用逐渐明了[1]，而针对这些关键细胞因子的生物制剂的研发显著提高了银屑病治疗疗效及用药安全性[2]。古塞奇尤单抗(guselkumab)是一种人源性单克隆IgG1抗体，它选择性地与IL-23的p19亚单位结合，通过抑制IL-17/IL-23免疫炎症轴而达到治疗银屑病的目的[1,3]。有研究表明，在治疗12周时，古塞奇尤单抗可显著抑制银屑病患者皮损区T细胞、CD11c+树突状细胞和表皮厚度[4]，表明古塞奇尤单抗在分子水平上的有效性。虽然目前已有相关文献报道其疗效和安全性[5]，但仍缺乏有效的系统证据。因此，笔者通过纳入古塞奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病的随机对照试验系统评价古塞奇尤单抗的疗效和安全性，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索 PubMed、www.clinctrials.gov、Cochrane library、中国知网、维普网和万方数据库。英文检索词包括“guselkumab、tremfya、CNTO 1959、CNTO-1959、psoriasis、pustulosis of palms and soles、plaque psoriasis”，中文检索词包括“生物制剂、古塞库单抗、古塞奇尤单抗、银屑病”。检索时间从建库起至2020年1月。通过手工检索筛选纳入的参考文献。文献纳入标准：(1)研究类型：前瞻性的随机对照试验(RCT)。(2)研究对象：年龄大于或等于18岁，临床确诊为中重度斑块型银屑病6个月以上、既往接受过光疗或系统治疗、银屑病面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index，PASI)评分大于或等于12分、研究者总体评估(investigator global assessment，IGA)评分大于或等于3分，以及受累体表面积(body surface area involvement，BSA)大于或等于10%的患者。国籍、种族、性别等不限。(3)干预措施：古塞奇尤单抗组采用古塞奇尤单抗第0周、第4周各100 mg，后每8周100 mg治疗，对照组采用安慰剂(安慰剂组)或者阿达木单抗(阿达木单抗组)第0周80 mg，第1周40 mg，后每2周40 mg治疗。(4)结局指标,主要疗效指标:①16周时PASI评分改善75%(PASI 75)的患者例数；②16周时PASI 90的患者例数；③16周时PASI 100的患者例数；次要疗效指标:①IGA、皮肤病生活质量指数(DLQI)的评分变化;②不良反应发生率，包括头痛、上呼吸道感染等。排除标准：(1)回顾性分析文献或其他非RCT文献；(2)研究对象非中重度斑块型银屑病患者；(3)研究对象为其他生物制剂治疗无效的银屑病患者；(4)试验组接受了除古塞奇尤单抗之外的其他药物或无安慰剂对照的文献；(5)研究数据缺失或无相关结局指标。

1.2 文献筛选、资料提取及质量评价

由2位研究者分别按照纳入和排除标准对文献进行独立筛选，确定最终纳入文献并独立提取数据,包括以下内容：(1)纳入研究的基本内容，如第一作者、发表时间等；(2)研究设计类型；(3)两组患者的基本情况：病例数、平均年龄、病程、性别等；(4)疗效评价如PASI评分、IGA评分、DLQI评分；不良反应发生率。纳入的文献采用Cochrane风险偏倚评估工具进行独立的方法学质量评价,评价指标主要为：随机序列产生方法、分配隐藏方案、盲法实施、不完全结局资料、选择性结局报告及其他偏倚来源。在提取数据和文献质量评价过程中，两名研究者若出现分歧则由第3位研究者做最终决定。

1.3 统计学处理

采用 RevMan5.3软件进行meta分析，对纳入的文献进行异质性检验，选用P值及I2值评估各个研究的异质性。若无异质性(P>0.05，I2<50%)，运用固定效应模型；若有异质性(P<0.05，I2>50%)，则运用随机效应模型，并对可能造成异质性的因素进行亚组分析。对于事件数据(如PSAI、IGA、不良反应发生)被认为是二分法数据，采用相对危险度(RR)及95%的置信区间(95%CI)来估计联合效应大小。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果、纳入文献的基本特征及质量

初检得到245篇相关文献，其中Pubmed 161篇，Cochrane library 45篇，clinctrials.gov 20篇，中国知网5篇，维普网5篇，万方数据库9篇。用 Endnote X7去除重复49篇，通过阅读文章标题和摘要及反复阅读全文后，严格按照纳入与排除标准筛选出3篇文献[6-8]，均为英文文献。其中2篇文献为多中心临床RCT，3篇文献涉及多个国家、地区，共计1 956例中重度斑块型银屑病患者。文献检索及筛选流程图见图1。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究基本信息

2.2 文献质量评价

本meta分析纳入的3篇文献[6-8]均是采取随机分组、双盲的对照试验，试验过程中均有因不良反应而退出的患者，均采用了意向性分析。对于选择性结局报告，3篇文献均未提及。总体来说，文献质量较高，偏倚风险较低。偏倚风险评估见图2。

图2 偏倚风险图

2.3 meta分析结果

2.3.1PASI评分

纳入的3项RCTs均报告了古塞奇尤单抗与安慰剂对PASI 75、PASI 90、PASI 100的影响。3项研究均未见统计学异质性(P=0.56、0.69、0.92，I2均为0)，故选择固定效应模型。在治疗16周后，古塞奇尤单抗组达到PASI 75、PASI 90及PASI 100的患者比例显著多于安慰剂组，差异有统计学意义(PASI 75组RR12.50，95%CI：9.02～17.31，P<0.01;PASI 90组RR29.46，95%CI：16.69～52.00，P<0.01；PASI 100组RR48.18，95%CI：16.77～138.40，P<0.01)。本组中有2项RCTs比较了古塞奇尤单抗与阿达木单抗对PASI 75、PASI 90、PASI 100的影响，2项研究均无统计学异质性(P=0.88，I2=0)，故选择固定效应模型；古塞奇尤单抗组达到PASI 75、PASI 90、PASI 100的患者比例显著多于阿达木单抗组，差异有统计学意义(PASI 75组RR1.25，95%CI：1.18～1.33，P<0.01;PASI 90组RR1.48，95%CI：1.35～1.63，P<0.01；PASI 100组RR1.90，95%CI：1.57～2.30，P<0.01)。见表2。

2.3.2IGA评分

纳入的3项RCTs均评估了古塞奇尤单抗与安慰剂对IGA评分的影响，各研究组间无统计学异质性(P=0.96，I2=0)，故选择固定效应模型。结果显示古塞奇尤单抗组IGA 评分为0分或1分(IGA 0/1)的患者2项均多于安慰剂组，差异有统计学意义(RR48.57，95%CI：19.28～122.36，P<0.01)。有2项RCTs[6-7]报道了古塞奇尤单抗与阿达木单抗对IGA评分的影响，2项研究无统计学异质性(P=0.25，I2=24%)，故选择固定效应模型。结果表明古塞奇尤单抗组IGA 0/1的患者比例均显著多于阿达木单抗组，差异有统计学意义(RR1.66，95%CI：1.42～1.93，P<0.01)。见表2。

2.3.3DLQI评分

纳入的3项RCTs均评估了古塞奇尤单抗与安慰剂对DLQI评分的影响，3项研究间无显著异质性(P=0.78，I2=0)，故选择固定效应模型；结果表明古塞奇尤单抗组DLQI 评分为0分或1分(QLQI 0/1)患者比例均多于安慰剂组，差异有统计学意义(RR14.09，95%CI：8.98～22.10，P<0.01)；2项RCTs[6-7]研究了古塞奇尤单抗与阿达木单抗对DLQI评分的影响，2项研究无统计学异质性(P=0.36，I2=0%)，故选择固定效应模型，结果表明古塞奇尤单抗组DLQI 0/1的患者比例均多于阿达木单抗组，差异有统计学意义(RR1.40，95%CI：1.24～1.59，P<0.01)。见表2。

2.3.4不良反应

纳入的全部研究均统计了不良反应发生情况，研究间均无统计学异质性，均采用固定效应模型。结果表明在各项不良反应发生率上，古塞奇尤单抗组与安慰剂组或阿达木单抗组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表2 主要结局指标meta分析

表3 不良反应发生率meta分析

2.4 发表偏倚

根据Cochrane系统评价手册需对此meta分析做漏斗图不对称检验，此次meta分析纳入的研究少于10个，检验效能过低，因此未做发表偏倚检测。

3 讨 论

目前有研究表明银屑病仍影响着世界人口的2%～3%[9]，并可伴有严重的共患病，包括心血管疾病、抑郁风险增加、糖尿病、肥胖、代谢综合征和总体死亡率增加等[10]。虽然针对银屑病发病机制中的各种炎症因子已相继上市多种生物制剂，包括针对肿瘤坏死因子(TNF)的依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗，针对IL-12/IL-23的乌司奴单，针对IL-17的司库奇尤单抗、依奇珠单抗等在临床上均取得良好的疗效[11]，但选择安全高效的生物制剂是未来银屑病治疗的导向。古塞奇尤单抗作为最新上市用于治疗银屑病的IL-23生物制剂，其几项临床试验均显示良好的疗效，并且安全性高。但其疗效和安全性暂缺乏系统报道，本研究通过对该药上市以来已发表的RCTs进行系统评价，结果显示古塞奇尤各项指标均明显优于安慰剂组且不良反应与安慰剂组差异无统计学意义(P>0.05)，提示该药物短期疗效及安全性肯定，这为临床用药提供了依据。但该药目前还有相当数量的临床试验正在进行中，其远期疗效及安全性仍需更多的系统评价来阐明。此外，本研究纳入2项古塞奇尤单抗与上市多年的阿达木单抗进行对比研究的RCTs，结果显示古塞奇尤单组。重度斑块型银屑病PASI 75、PASI 90、PASI 100、IGA 0/1及DLQI 0/1的患者比例均高于阿达木单抗组；并且随着PASI评分改善率越高，古塞奇尤单抗组与阿达木单抗组患者比例差呈增长趋势，且古塞奇尤单抗具有更高的完全清除率。从分子角度看，古塞奇尤单抗阻断IL-23轴，阿达木单抗针对TNF，而目前对银屑病发病机制的研究表明在银屑病的发病过程中IL-17、IL-12/IL-23免疫炎症轴的作用更为关键[1]，这与本研究显示古塞奇尤单抗疗效优于阿达木单抗结果相符。虽然目前暂无古塞奇尤单抗与其他类型生物制剂的对比试验的RCT研究发表，但LANGLEY等[12]的1项随机双盲研究提示对乌司奴单抗(IL-12/IL-23抑制剂)反应不足的患者改用古塞奇尤单抗可取得满意的皮损清除率；这可能提示古塞奇尤单抗的疗效也优于乌司奴单抗，当然这需要更多的RCTs及系统评价来证实。就目前已发表的IL-17抑制剂(司库奇尤单抗等)相关的RCTs提示，针对IL-17靶点的生物制剂会导致念珠菌感染的风险增加、炎症性肠病(IBD)的发生及原有IBD的恶化[13-15]，而本研究未发现古塞奇尤单抗有这一类并发症的发生，且古塞奇尤单抗疗效可达到同样的PASI改善率，通过上述古塞奇尤单抗与各生物制剂的比较，表明古塞奇尤单抗可能是更高效、安全性更高的生物制剂，值得临床推广应用。

本研究的局限性：(1)搜索检出文献较少，病例数较少；(2)有1篇文献未与阿达木单抗进行比较，存在较高的异质性；(3)文献语言类型限定为中、英文，无法排除存在发表偏倚；(4)因随访时间只有16周，药物的远期安全性仍需要更长的随访时间、更大的量来确定。

综上所述，古塞奇尤单抗采用第0周、第4周各100 mg，后每8周100 mg的方案治疗中重度斑块型银屑病的短期疗效及安全性肯定，并且明显优于阿达木单抗，但仍然需要大样本量和更高质量、更长干预治疗时间的RCTs来评估古塞奇尤单抗对中重度斑块型银屑病患者长期用药的安全性和有效性。