吸入糖皮质激素治疗婴幼儿毛细支气管炎的meta分析

张 倩，方浩然，李渠北

(重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

急性毛细支气管炎是婴幼儿常见的下呼吸道感染性疾病[1]，也是导致1岁以内患儿住院的最常见原因。有研究表明婴幼儿期的急性毛细支气管炎病史是哮喘发病的危险因素[2-4]，可严重影响患儿的生活质量，并增加社会医疗负担，现已成为全球高度重视的公共卫生问题[5]。糖皮质激素对哮喘、喉炎等呼吸系统喘息性疾病有较好的治疗疗效，但目前有关糖皮质激素治疗毛细支气管炎仍存在争议，主要体现为：(1)国外认为毛细支气管炎为自限性疾病，治疗应以对症支持为主，不推荐使用糖皮质激素[6]，但国内指南指出可选用吸入糖皮质激素(inhaled corti-costeroids,ICS)治疗毛细支气管炎[7]；(2)有研究显示ICS可预防毛细支气管后喘息[8-9]，但也有研究得出不同结论[10]，ICS能否预防毛细支气管炎后喘息尚不清楚。因此，本研究通过对既往发表的有关ICS治疗毛细支气管炎的文献进行系统评价，以进一步明确ICS在婴幼儿毛细支气管炎中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 检索策略

系统检索PubMed、Embase、Cochrane library、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库中发表的有关ICS治疗婴幼儿毛细支气管炎的随机对照试验(randomized controlled trial,RCTs)。检索时限均从建库至2019年10月。同时手工检索纳入文献及相关综述的参考文献作为补充。英文检索词为：bronchiolitis、capillary bronchitis、budesonide、beclomethasone、inhaled corticoster-oids、fluticasone ICS；中文检索词为：毛细支气管炎、布地奈德、倍氯米松、吸入糖皮质激素、氟替卡松。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准，(1)研究类型：RCTs；(2)研究对象：急性毛细支气管炎患儿；(3)干预措施：试验组为接受ICS治疗的患儿；对照组除未使用ICS外其余治疗措施均与试验组相同；(4)结局指标：喘憋缓解时间、肺部哮鸣音消失时间、平均住院时间、再发喘息发生率、不良反应；(5)文献语种限制为英文或中文。排除标准：(1)重复发表或数据不完整的文献；(2)干预措施为ICS联合支气管扩张剂的文献；(3)Jadad评分小于3分的文献。

1.3 资料提取与质量评价

由2名研究者按照检索策略独立完成初步检索，再根据纳入及排除标准筛选文献，交叉核对结果，如遇分歧，则通过与第3名研究者讨论决定。参考Cochrane 工作手册推荐的方法编制资料提取表。具体提取信息包括：第一作者姓名、发表年份、研究国家、病例数、年龄、具体干预措施、随访时间、结局指标。采用Jadad量表进行文献质量评价，具体评价内容包括：随机方法及其隐匿、盲法、退出与失访。评分标准为：≥3分为较高质量研究，≤2分为低质量研究。

1.4 统计学处理

采用RevMan5.3软件及Stata12.0软件进行meta分析。计数资料采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间(confidence interval,CI)表示，计量资料采用均数差(mean difference,MD)及其95%CI表示。应用Cochrane Q检验和I2统计量对纳入研究进行异质性分析；若P<0.05或I2>50%，提示存在显著异质性，采用敏感性分析探索异质性来源。结局指标的meta分析均采用随机效应模型，对不能行meta分析的结局指标行描述性分析。采用Egger检测发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果及文献特征

初步检出相关文献1 124篇，通过剔除重复文献，根据纳入及排除标准进一步筛选，最终纳入9篇文献[9-17]，病例总数为1 047例，具体文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。纳入文献的偏倚风险评价结果见表2。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献的基本特征

续表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的Jadad评分(分)

2.2 meta分析结果

2.2.1喘憋缓解时间

共纳入3项RCTs[15-17]，各研究之间无统计学异质性(P=0.24,I2=30%)。采用随机效应模型的meta分析，结果显示，试验组的喘憋缓解时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.25 d,95%CI：-1.47～-1.04,P<0.01)，见表3。

2.2.2肺部哮鸣音消失时间

共纳入3项RCTs[15-17]，各研究间存在统计学异质性(P<0.01,I2=92%)。采用随机效应模型的meta分析，结果显示，试验组的肺部哮鸣音消失时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.96 d,95%CI：-2.97～-0.95,P=0.00),见表3。

2.2.3平均住院时间

共纳入2项RCTs[13,17]，各研究之间存在统计学异质性(P=0.09,I2=65%)。采用随机效应模型的meta分析，结果显示，ICS不能缩短毛细支气管患儿住院时间(MD=-0.87 d,95%CI：-2.00～-0.25,P=0.13),见表3。

表3 ICS治疗婴幼儿毛细支气管炎的meta分析

计数资料采用OR及其CI表示，计量资料采用均数差MD及其95%CI表示。

2.2.4再发喘息发生率

共纳入6项RCTs[9-15]，各研究之间存在统计学异质性(P=0.03,I2=58%)。采用随机效应模型的meta分析结果显示，ICS不能降低毛细支气管炎患儿的再发喘息发生率(OR=0.85,95%CI:0.40～1.79,P=0.670),见表3。

2.2.5不良反应

纳入研究均无严重不良事件报道，有2项RCTs[12,14]报道了口腔霉菌感染，但试验组与对照组发生率差异无统计学意义(OR=5.63,95%CI：0.63～49.92,P=0.120),见表3。

2.3 敏感性分析

对存在统计学异质性的结局指标采用逐篇剔除法进行敏感性分析。结果显示，肺部哮鸣音消失时间及再发喘息发生率剔除前后meta分析结果一致，提示研究结果稳定；平均住院时间剔除前后meta分析结果不一致，提示研究结果欠稳定，见表4。

2.4 发表偏倚

以纳入文献最多的结局指标为例评估发表偏倚。Egger检验结果提示无明显发表偏倚(P=0.994),见图2。

表3 敏感性分析结果

图2 Egger线性回归漏斗图

3 讨 论

毛细支气管炎导致的气道上皮损伤及炎性反应是患儿急性期喘憋症状的主要原因[12,14]，也可能与随后的呼吸系统喘息性疾病发生有关[10-19]。有研究表明，毛细支气管炎后儿童哮喘发病率高达25%[9]。目前认为毛细支气管炎的免疫紊乱主要与哮喘发生发展相关的Th1/Th2类细胞因子失衡相关，表现为Th2类细胞因子(如IL-4、IL-17等)功能亢进，而Th1类细胞因子处于相对抑制状态[20-21]，导致机体对病毒的清除能力下降、多种炎症因子释放增加，进而出现气管痉挛和阻塞而致喘憋[22-24]。ICS是治疗气道急、慢性炎症的一线药物，可以有效减轻气道炎症和气道高反应性。吸入疗法不需要患儿刻意配合，药物以气溶胶的形式输出，随呼吸气流进入体内，适用于任何年龄的儿童。目前国内普遍应用ICS治疗毛细支气管炎[25]，尤其对于特应性体质患儿更推荐使用[26]，但缺乏循证医学依据，而国外并未对ICS治疗毛细支气管炎作出推荐。此外，关于ICS是否可减少毛细支气管炎后喘息也存在争议[8-11,27]。因此通过系统评价和meta分析进一步明确ICS对于毛细支气管炎患儿有无益处显得尤为重要。

本meta分析结果显示ICS可缩短毛细支气管炎患儿喘憋缓解时间及肺部哮鸣音消失时间，这与国内毛细支气管炎专家共识[7]及ICS儿科应用专家共识[27]推荐一致，进一步为以上指南提供了循证医学依据。ICS改善毛细支气管炎患儿急性期症状及体征的可能机制如下：(1)抑制中性粒细胞激活和迁移，减轻气道黏膜充血、水肿和黏液分泌；(2)抑制Th2细胞活化，减少IL-4、IL-17等细胞因子产生，降低气道高反应性并促进上皮细胞修复；(3)抑制B淋巴细胞合成IgA、IgE等免疫球蛋白，从而减少免疫球蛋白介导的嗜酸性粒细胞脱颗粒及组胺、白三烯等炎症介质生成，降低气道高反应性[28-29]。本meta分析结果显示ICS不能明显缩短毛细支气管炎患儿平均住院时间，但由于纳入的研究所处医院的诊疗水平不同，其住院、出院的指征不统一，且纳入病例数较少，故该结论有待进一步研究验证。本meta分析结果显示ICS不能改善毛细支气管炎后再发喘息发生率，这与前期BLOM等[30]的meta分析结果一致。其可能机制为毛细支气管炎后再发喘息发生于疾病恢复期，但婴幼儿对糖皮质激素的反应性与疾病的严重程度呈正相关，故恢复期使用ICS预防毛细支气管炎后再发喘息可能效果欠佳。本研究纳入的文献均无严重不良事件报道，提示ICS治疗毛细支气管炎安全可靠。但有2项RCTs报道了ICS组有患儿发生口腔真菌感染，故在临床应用时应注意在治疗结束后加强口腔清洁。

本meta分析存在一定局限性：(1)部分纳入研究缺乏双盲、安慰剂对照设计；(2)纳入研究随访时间不一致；(3)由于纳入研究的试验组干预措施(ICS种类、剂量、疗程)不完全一致，因此应用ICS治疗毛细支气管炎的适宜方案仍有待进一步研究。

综上所述，ICS可改善毛细支气管炎患儿急性期症状及体征，且未发现治疗过程中有严重不良反应发生，但当前证据不支持使用ICS预防毛细支气管炎后再发喘息。由于纳入研究本身的局限性，以上结论仍需更多的高质量、多中心RCTs进一步验证。