托伐普坦治疗顽固性心力衰竭合并中重度肾功能不全的疗效观察

李永梅，梅 霞，王 娇，罗羽慧

(中国科学院大学重庆医院心内科，重庆 400013)

中国医学科学院阜外医院高润霖院士等[1]在EurJHeartFail上发表的最新调查结果显示：中国35岁及以上居民加权后心力衰竭患病率为1.3%，患病人数约1 370万人。心力衰竭已成为中国心血管领域的重要公共卫生问题，而顽固性心力衰竭是大多数心力衰竭患者的最终归宿。顽固性心力衰竭是指心力衰竭患者经合理、优化治疗后病情未见改善，甚至出现恶化[2]。顽固性心力衰竭往往合并肾功能不全，易出现利尿剂抵抗、低钠血症等情况。目前，临床常规利尿剂治疗难以达到满意疗效，而新型口服利尿剂托伐普坦因弥补常规利尿剂治疗的不足而受到广泛关注。基于此，本文将进一步研究托伐普坦治疗顽固性心力衰竭合并中重度肾功能不全的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月至2019年10月在本科室住院的顽固性心力衰竭合并中重度肾功能不全患者94例(冠状动脉粥样硬化性心脏病38例、心脏瓣膜病23例、高血压心脏病15例、慢性肺源性心脏病7例、扩张性心肌病10例)为研究对象。纳入标准：(1)纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；(2)左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%；(3)均经正规抗心力衰竭药物如洋地黄、呋塞米、螺内酯、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)、沙库巴曲缬沙坦等治疗仍不能控制；(4)肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)为15～59 mL·min-1·1.73 m-2。排除标准：(1)收缩压小于90 mm Hg；(2)恶性心律失常(室性心动过速、心室颤动、完全性房室传导阻滞)；(3)3个月内急性血栓事件；(4)严重心脏瓣膜病；(5)肥厚性及限制性心肌病；(6)心包炎或心肌炎；(7)肝功能不全；(8)贫血；(9)血钠小于128 mmol/L或血钠大于145 mmol/L；(10)血钾小于3.5 mmol/L或血钾大于5.5 mmol/L；(11)低蛋白血症(清蛋白小于30 g/L)；(12)3个月内使用肾毒性药物；(13)肾病，如肾小球肾炎、肾病综合征等；(14)需肾脏替代治疗；(15)行心脏同步化治疗(置入三腔起搏器)；(16)脑卒中后遗症；(17)甲状腺功能亢进或减退；(18)恶性肿瘤。将94例患者分为两组：L1组47例，L2组47例。L1组1例患者因高钠血症退出观察,L2组2例患者分别因死亡和肾功能恶化透析治疗退出观察，最终L1组和L2组患者分别为46例和45例。两组患者一般情况及临床指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前一般情况及临床指标比较

续表1 2组患者治疗前一般情况及临床指标比较

1.2 方法

2组患者均给予抗心力衰竭常规治疗：吸氧、低盐饮食、限水，并根据病情使用正性肌力药物、ACEI/ARB、沙库巴曲缬沙坦、β受体阻滞剂、血管扩张剂等。两组均使用利尿合剂治疗：呋塞米注射液100 mg加生理盐水共50 mL，以5～8 mL/h的速度静脉泵入；多巴胺注射液按3 mg/kg加生理盐水共50 mL，以2～3 μg·kg-1·min-1的速度静脉泵入；根据患者水钠潴留及心力衰竭症状改善情况，从利尿合剂泵入过渡到呋塞米静脉推注，并逐渐减量；停用利尿合剂标准：无肺部湿啰音或仅肺底部有湿啰音；无下肢水肿或Ⅰ度水肿；心功能进步1级或以上。出院后患者服用呋塞米40 mg，每天1次。L1组在以上治疗方案基础上服用托伐普坦7.5 mg，每天1次。

1.3 观察指标

入院第1天采集患者基本信息，测心率、血压、身高(无法站立患者出院前补测)、体重等；完善LVEDD、LVEF、肝肾功能、电解质、N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type naturiuretic peptide,NT-proBNP)等相关检查；根据肾脏病饮食改良简化公式计算eGFR；立即行利尿合剂治疗，记录尿量。两组均于入院后第3、5、7天复查NT-proBNP、肝肾功能、电解质等指标，计算入院后第2～6天日均尿量；出院时复查LVEF、肝肾功能，记录利尿合剂使用时间和总住院时间；计算肾功能恶化(worsening renal function，WRF)发生率(eGFR从入院到出院的下降百分数大于或等于20%为WFR[3])。随访时间1个月，随访终点为因心力衰竭再入院。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组临床指标和日均尿量变化

两组治疗后,L1组日均尿量较治疗前明显增加(P<0.01)且L1组显著高于L2组(P<0.05);两组治疗后，血钠水平L1组明显上升，L2组上升不明显，入院第7天L1组显著高于L2组(P<0.01)；血钾水平因补钾治疗2组均无明显波动，两组患者入院后1～6 d日均尿量、血钠的变化见图1、2。两组治疗后，LVEF、eGFR、ALT较各自治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，组间差异也无统计学意义(P>0.05)，NT-proBNP较治疗前明显下降且L1组显著低于L2组(P<0.01,P<0.05)。见表2。

图1 两组患者日均尿量变化

表2 两组患者临床指标和尿量比较

组别nNT-proBNP(ng/L)治疗前治疗后日均尿量(mL)治疗前治疗后血钠(mmol/L)治疗前治疗后L1组4615 607.8±6 263.56 596.9±2 458.1an2 184.8±719.02 713.5±409.3an133.1±4.3137.1±2.9acL2组4516 029.2±7 298.27 906.5±2 989.9a2 324.4±596.82 496.7±481.8132.6±4.2133.9±3.2

图2 两组患者血钠水平变化

2.2 利尿合剂使用时间、住院时间、WRF发生率及1个月内再住院情况

两组患者利尿合剂使用时间均大于6 d。L1组利尿合剂使用时间、住院时间、WRF发生率显著低于L2组(P<0.05,P<0.01)，但1个月内因心力衰竭再住院率两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者利尿合剂使用时间、住院时间、WRF发生率及1个月内再住院情况

3 讨 论

心力衰竭患者常伴有肾功能不全，当病情发展到顽固性心力衰竭阶段，需要反复入院治疗。常规利尿剂治疗会加重水钠潴留、心力衰竭，形成恶性循环。托伐普坦能够选择性阻滞血管加压素和集合管V2受体结合，减少水的重吸收，抑制尿液浓缩，使血管内钠水平增加，实现利尿和保钠效果[4]。多项研究证实,托伐普坦可减少容量负荷，稳定血流动力学，改善低钠血症，不影响肾功能。2019年中国《心力衰竭合理用药指南》推荐其用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者[5]。

本研究中,L1组日均尿量较治疗前明显增加且显著高于L2组(P<0.05),表明加用托伐普坦后出现协同效应，增强了容量驱除作用。这种协同效应产生机制可能主要有两个方面：袢利尿剂和托伐普坦作用于肾髓质的部位不同且互不冲突；肾脏缺血时作用于内髓部位的托伐普坦仍有疗效，且疗效优于作用于外髓的袢利尿剂。KIDA等[6]研究证明，慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)5期患者托伐普坦仍可发挥作用。 L1组治疗后血钠水平显著高于L2组(P<0.05)，表明托伐普坦具有排水保钠效果，这与其他研究结果相同[4,7]。值得注意的是，托伐普坦并非只排水不排钠。有研究发现，基线血钠高时，使用托伐普坦后会排钠，基线血钠正常时，使用托伐普坦后血钠平稳[8]。L1组治疗后NT-proBNP水平显著低于L2组(P<0.05)，表明加用托伐普坦能更快降低患者液体负荷，改善心功能状态。而两组治疗后LVEF差异无统计学意义(P<0.05)，表明托伐普坦并不能提高LVEF，这一结论国外亦有相同报道[9]。

本研究发现，L1组WRF发生率显著低于L2组(P<0.05),表明加用托伐普坦对肾功能有保护作用。国外研究显示，托伐普坦是心力衰竭患者肾功能恶化的独立保护因素，对中重度肾功能不全有保护作用[10]，能降低CKD患者中期肾功能恶化的风险[11]。其可能的保护机制表现为：(1)不激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin- angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)；(2)改善容量负荷，减轻肾脏充血；(3)对血管内容量无影响，不减少肾脏血流[11]；(4)均衡排细胞内外液，损伤肾功能概率低[12-13]；(5)改善肾血流、肾髓质的灌注，防止肾脏纤维化[14]。此外，有研究显示，虽然加大利尿剂剂量或持续输注利尿剂可引起更大的利尿，但与随后肾功能恶化相关[11-15]。托伐普坦增强了利尿效果，加快了水钠潴留的消除，更快地纠正心力衰竭失代偿，使得L1组利尿合剂使用时间和住院时间显著低于L2组(P<0.05)，亦有助于维护肾功能。

本研究还发现，L1组再入院的间隔时间较L2组延长4.2 d，推断可能加用托伐普坦控制容量负荷较好、降低了反复住院治疗的风险。托伐普坦这种降低CKD和心力衰竭患者再次住院风险方面的疗效亦有国外相关研究予以证实[16]。但两组患者出院后1月内再入院率差异却无统计学意义(P>0.05)，这可能与托伐普坦价格较昂贵、服用时间有限导致观察时间较短有关。

托伐普坦的安全性也是本研究关注的问题。有研究显示：托伐普坦具有剂量依赖性不良反应；高钠血症和肝功能损害可能与大剂量托伐普坦使用有关，停药后是可逆的[7，17]。本研究中，1例患者因血钠由135 mmol/L升至150 mmol/L退出观察，但停药后血钠逐渐降至正常。L1组治疗托伐普坦使用剂量为7.5 mg/d，两组治疗后，ALT与治疗前比较，或组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，表明托伐普坦未对肝功能产生影响。另有研究显示：在正常血钠情况下，选择低剂量托伐普坦可减轻充血症状，并不会引起高钠血症[7]；即使是肝硬化低钠血症的患者，托伐普坦使用也是安全有效的[18-19]。此外，托伐普坦安全性也得到广泛认可，现已在全球40多个国家获得批准使用。

综上所述，对于顽固性心力衰竭合并中重度肾功能不全患者，托伐普坦有助于降低液体负荷，改善心功能状态；提高血钠水平，减轻肾功能损害；缩短利尿合剂使用时间、住院时间，同时具有良好的安全性。本研究病例数较少，观察时间相对较短，长期使用托伐普坦的疗效、再住院率等有待进一步观察。