单克隆抗体治疗系统性红斑狼疮的临床研究进展

杨先远 综述，王红胜 审校

中山大学药学院，广东广州510006

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及全身的慢性自身免疫疾病，可对多器官造成损害。SLE 的确切病因尚不明确，目前的主流理论是人体免疫系统被异常激活，导致由自身抗原介导的T、B 淋巴细胞过度活化，进而攻击自身组织，全身各系统均可受累。传统的治疗药物主要包括糖皮质激素类和环孢素等免疫抑制剂，该疗法虽然对多数患者效果良好，但长期应用这些药物会对人体产生较大的毒副作用［1-2］。随着免疫学和分子生物学领域相关技术的发展，人们对SLE 发生发展分子机制的认识逐渐深入，发现了许多与SLE 发生发展相关的靶点分子，包括B 淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）、B 淋巴细胞表面的CD20 受体和 CD22 受体、T 淋巴细胞表面的 CD80 受体和 CD86 受体、干扰素 α（interferon α，IFNα）及其受体、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-12、IL-23、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）［2-3］，其中一些相应单克隆抗体正处于临床试验阶段或已上市。本文对已进行Ⅱ或Ⅲ期临床试验的单克隆抗体的部分试验结果进行汇总。

1 靶向BLyS 的单克隆抗体药物

BLyS 是TNF 家族的成员之一，又称为B 淋巴细胞活化因子（B cell-activating factor of the TNF family，BAFF），其主要作用是调节B 细胞的功能。BLyS 与B 细胞表面受体结合后，激活下游的Akt 通路，从而提高B 细胞的代谢活性，促进B 细胞的增殖活化，并阻止B 细胞凋亡［4］。在许多SLE 患者中均发现BAFF存在过表达的现象，这意味着BAFF 可能与SLE 的发病密切相关［5］。

1.1 Belimumab 2011 年，美国FDA 批准葛兰素史克研发的Belimumab（商品名：Benlysta）用于血清抗体阳性、已接受标准化治疗且处于活动期的SLE 患者。Belimumab 是临床上第一款针对SLE 的单克隆抗体药物，该款药物是全人源性重组IgG1-λ 单克隆抗体，能与可溶性的BLyS 结合并使其失活，从而抑制B 细胞成熟，并诱导B 细胞凋亡。目前有多个关于Belimumab 治疗SLE 的大型Ⅲ期临床研究，研究人群覆盖了亚洲、美洲、欧洲大部分国家，有力证实了 Belimumab 治疗的有效性和安全性［2，6］。

BLISS-52 试验［7］是一项由南美洲、东南亚、欧洲和澳大利亚共867 名患者参与，为期52 周的试验，其目的是探究Belimumab 对于自身抗体呈阳性且正处于活动期的SLE 患者的有效性和安全性。受试者随机均分为 3 组：安慰剂组、低剂量组（1 mg ／ kg）和高剂量组（10 mg ／ kg）。患者在标准治疗的基础上，以静脉输液的方式给予Belimumab 或安慰剂。前3次给药分别在第0、14、28 天，随后每间隔28 d 给药1 次，持续至第48 周。该试验方案的主要终点为第52 周时 SLE 反应者指数（SLE responder index，SRI）的应答率，第52 周时，各剂量组患者的应答率分别为44%、51%、58%，不良反应率相近（分别为 6%、8%、4%），且未出现任何恶性疾病，表明Belimumab 是有效且安全的。另有分别来自于北美洲、欧洲和中美洲的819 名患者参与的一项名为BLISS-76 的试验［8］。该试验的目的、分组情况、给药剂量、给药方式和主要终点均与BLISS-52 相同，但BLISS-76 比BLISS-52 总的给药次数多，即前3 次给药分别在第0、14、28 天，随后每间隔28 d 给药1 次，持续至第72 周。在第52 周时，安慰剂组、低剂量组、高剂量组的患者应答率分别为33.5%、40.6%、43.2%，第76 周时，患者应答率分别为32.4%、39.1%和38.5%，76 周时各组应答率均低于52 周，可能是由于第2 年试验过程中各组的失访率均增加了7%。研究结束时，安慰剂组、低剂量组和高剂量组的严重不良反应发生率分别为19.6%、23.2%和22.3%，表明Belimumab 联合标准治疗方案与安慰剂联合标准治疗方案比较，是有效且安全的。随后又开展了一项长达8 年针对BLISS-52 和BLISS-76 试验的拓展研究，其结果证实Belimumab 的安全性良好［9］。

Belimumab 在美国和欧洲上市后，开展了一项针对中国、日本和韩国的Ⅲ期临床研究［10］，以评估Belimumab 在东北亚地区自身抗体呈阳性的SLE 患者中的疗效和安全性，该试验一共纳入了677 名患者，按照 2 ∶1 的比例分为 10 mg ／ kg 剂量组和安慰剂组。患者均在标准治疗的基础上，以静脉输液的方式给予Belimumab 或安慰剂，前3 次给药分别在第 0、14、28 天，随后每间隔 28 d 给药 1 次，持续至第48 周。试验采用的主要终点是第52 周时的SRI-4 的应答率，第 52 周时，安慰剂组及 10 mg ／ kg剂量组的应答率分别为40.1%和53.8%；该研究还发现，接受Belimumab 的患者与接受安慰剂的患者相比，出现严重红斑的风险可降低50%（P = 0.000 4）。另外，对于每天需要接受至少7.5 mg 肾上腺皮质激素类药物的患者，使用Belimumab 可明显减少甾体类药物的使用（P = 0.022 8）。各组间不良反应发生率差异较小。这项研究结果表明，在标准治疗的基础上加用Belimumab 是有效且安全的。

尽管Belimumab 的Ⅲ期临床试验结果较佳，并已成功上市，但其应用依然存在一定的局限性。Belimumab 的临床试验招募标准中排除了有严重活动性狼疮肾炎或神经精神狼疮的患者，因此无法预测Belimumab 在这些特定患者亚群中的疗效。

1.2 Tabalumab Tabalumab 是礼来公司研发的人IgG4 单克隆抗体，与Belimumab 不同之处在于，其既可中和可溶性的BLyS，又可使结合至细胞膜上的BLyS失活［11］。

目前，已有 ILLUMINATE 1［12］和 ILLUMINATE 2［13］2 个已完成的大型Ⅲ期临床试验，其目的均是评价Tabalumab 联合标准治疗对自身抗体阳性且正处于活动期SLE 患者的有效性和安全性，主要终点均为 SRI-5 的应答率。患者分为 3 组：Q2W 组（每 2 周给 1 次安慰剂）、120 Q2W 组（每 2 周给 1 次 120 mg 的Tabalumab）、120 Q4W 组（每 4 周给 1 次 120 mg 的Tabalumab）。每次均以皮下注射的途径给药，首剂加倍，试验共持续52 周。ILLUMINATE 1 中的各组应答率差异无统计学意义（P > 0.05），3 组严重不良反应的发生率相近；ILLUMINATE 2 中仅有120 Q2W 组的结果达到了主要终点（P = 0.002），而120 Q4W 组未达到（P = 0.051），3 组严重不良反应发生率虽相近，但抑郁和自杀倾向更多地出现在接受Tabalumab 治疗的两组。虽然Tabalumab 的Ⅲ期临床试验均不理想，但不表明其疗效甚微或完全无效，这是由于Tabalumab 的研究者未对其进行Ⅱ期临床试验，直接进行了Ⅲ期试验。HOUSSIAU 等［14］指出，该方法具有一定风险，尽管药代动力学模型表明，每2 周给予1 次120 mg 的给药方案可获得最佳疗效，但更高的给药剂量或给药频率可能具有更好的作用效果。

2 靶向B 细胞表面受体的单克隆抗体药物

有研究表明，B 细胞功能障碍与SLE 的发生发展密切相关［15］。异常激活的B 细胞可通过释放细胞因子、呈递抗原及产生抗体的方式参与SLE 发病的各阶段。CD20 是B 细胞特异性分化标记物，具有调节B 淋巴细胞生长和分化的重要功能，还可通过控制钙转运通路，调控B 淋巴细胞的增殖和激活，从而使CD20 成为潜在的抗体治疗靶点［16］。CD22 分子被认为是B 细胞功能的抑制性受体，其在自身免疫过程中起到调控作用。有研究表明，靶向CD22 分子可抑制B 细胞对抗原的响应［17］。

2.1 Rituximab Rituximab（商品名：MabThera）是由罗氏公司研发的抗B 细胞CD20 受体的单克隆抗体，由人IgG1 和κ 恒定区组成，可通过介导抗体或补体依赖的细胞毒作用及诱导凋亡等方式减少外周B 细胞数量，于1997 年经FDA 批准上市，用于治疗B 细胞非霍奇金淋巴瘤。2002 年以来，陆续出现了多个关于SLE 患者使用Rituximab 治疗后获益案例的报道，研究者们认为其有望应用于SLE 的治疗，并开展了相应的临床试验［18］。一项针对肾功能正常的患者进行的Ⅲ期临床试验（EXPLORER 试验）结果显示，Rituximab 组与安慰剂组在主要和次要疗效终点上并无明显差异［19］。另有一项针对患有Ⅲ／Ⅳ级狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）的患者开展的Ⅲ期临床试验（LUNAR 试验），其结果也未达到主要终点［20］。有学者认为，临床试验结果不理想并不意味着试验药物的失败，该结果可能是临床试验的设计不合理所导致的。在EXPLORER 试验中，受试者可自由使用糖皮质激素类药物，这可能会造成安慰剂组的响应虚高，从而减弱了安慰剂组和给药组的差异。而在LUNAR 试验中，主要终点或许过于苛刻，且给药组和安慰剂组均接受了霉酚酸酯的治疗，从而使给药组和安慰剂组的疗效差异减小［18］。

2.2 Ocrelizumab Ocrelizumab（商品名：Ocrevus）也是一个由罗氏公司开发的靶向CD20 的单克隆抗体，在2017 年经FDA 批准用于多发性硬化症的治疗［21］。虽然Rituximab 的临床试验结果不佳，但由于Ocrelizumab 比Rituximab 具有更强的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，研究者们猜想Ocrelizumab 可能对LN 有效。在2008 年开展了一项名为BELONG的Ⅲ期临床试验［22］，以探究其在Ⅲ ／ Ⅳ级 LN 患者中的治疗有效性和安全性，结果表明，给药组和安慰剂组的患者应答率差异无统计学意义（P>0.05）；另外，由于给药组比安慰剂组的患者更易出现严重感染，该试验提前终止了。

2.3 Epratuzumab Epratuzumab 是一个人源化抗CD22 的IgG1 的单克隆抗体，其与CD22 分子表面结合，诱导CD22 磷酸化，从而对B 细胞受体（B-cell receptor，BCR）的活化起到负调节作用，使B 细胞的活性下降［23］。另外，Epratuzumab 可抑制 B 淋巴细胞分化成浆细胞，且能够调节细胞因子的生成［24］。针对中枢神经系统和肾功能正常、自身抗体阳性的中至重度SLE 患者进行的EMBODY 1 和EMBODY 2两项Ⅲ期临床试验［25］的结果均显示，Epratuzumab联合标准治疗的方法与安慰剂联合标准治疗的方法相比，主要终点评分的差异无统计学意义（P>0.05）。有学者指出，通过增加糖皮质激素类药物的剂量，对无响应的受试者进行早期挽救的方案，可能会干扰试验结果［26］。

3 靶向IFNα 及其受体的单克隆抗体药物

IFNα 属于Ⅰ型IFN，主要由浆细胞样树突状细胞产生。由细胞凋亡异常产生的自身抗原会促使Ⅰ型IFN 分泌增加，进而促进B 和T 细胞介导的自身免疫反应［27］。在 SLE 患者的血清中 IFNα 水平较正常人有所升高，高水平的IFNα 会促进骨髓树突状细胞的成熟，并呈递自身抗原以激活T 细胞。另外，IFNα 还会使调节性T 细胞的活力降低，从而诱发自身免疫反应［28］。表明IFNα 在SLE 的发生发展过程中发挥了重要作用。

3.1 Sifalimumab Sifalimumab 是阿斯利康在研的抗 IFNα 全人源 IgG1κ 单克隆抗体。2011 年，针对Sifalimumab 开展了一项Ⅱb 试验［29］，旨在研究其对于中至重度成年SLE 患者的有效性和安全性，该试验的主要疗效终点是52 周时，各组患者达到SRI-4的应答率。431 名患者按IFN 基因标记物测试结果等标准分为4 组，在接受标准治疗的基础上，以静脉输液的方式分别给予安慰剂及200、600、1 200 mg的Sifalimumab。前 3 次给药分别在第 1、15、29 天，随后每28 d 给药1 次，第52 周时，应答率分别为45.4%、58.3%、56.5%、59.8%。各组的严重不良反应发生率相近（安慰剂组17.6%，低剂量组14.8%，中剂量组20.4%，高剂量组19.6%）。上述结果表明，Sifalimumab 有望成为治疗成人SLE 的新药物。

3.2 Rontalizumab Rontalizumab 是人源 IgG1 单克隆抗体，可中和所有亚型的IFNα。但在2009 年针对中至重度SLE 患者开展的一项名为ROSE 的Ⅱ期临床试验的结果不理想，所有组别的结果均未达到主要终点和次要终点［30］。

3.3 Anifrolumab Anifrolumab（商品名：Saphnelo）是阿斯利康开发的抗IFNα 受体单克隆抗体。该研究团队于2012 年针对中至重度成年SLE 患者开展了一项Ⅱb 试验［31］，主要终点是第 24 周时达到 SRI-4，且糖皮质激素口服用量持续减少的患者比例。将305 名受试者随机分为3 组：安慰剂组、300 和1 000 mg剂量组。在标准治疗的基础上，每4 周静脉给药1 次，共持续48 周，3 组的应答率分别为17.6%、34.3%、28.8%，300 和1 000 mg 剂量组明显高于安慰剂组（P 分别为 0.014 和 0.063），表明接受 Anifrolumab治疗的两组达到了主要终点。

后续还开展了两项Ⅲ期临床试验，即TULIP 1和 TULIP 2。TULIP 1 未达到主要终点 SRI-4，但Anifrolumab 在英国狼疮协作组织狼疮评估标准（British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment，BICLA）等次要终点显示出了疗效。考虑到SRI-4 反映的是是否存在SLE 相关病理表现，不是病情的严重程度，而使用BICLA 可以评估SLE 病情渐进的情况，不需要完全解决疾病表现，因此随后进行的TULIP 2 则将BICLA 作为该试验的主要终点［32］。TULIP 2 将362 名受试者随机均分为安慰剂组和300 mg 剂量组，每4 周静脉给药1 次，共持续48 周。52 周时，应答率为31.5%和47.8%，两者差异有统计学意义（P = 0.001）；在不良反应方面，给药组的带状疱疹发生率（12.2%）高于安慰剂组（7.2%）［33］。上述结果表明，Anifrolumab 有望成为治疗SLE 的单克隆抗体药物。

2021 年 7 月，Anifrolumab 的静脉给药制剂由美国FDA 批准上市，用于正在接受标准治疗的中至重度SLE 成年患者［34］。目前，多个地方正在开展Anifrolumab 的临床试验，如针对已完成TULIP 1 或TULIP 2 的患者开展的Ⅲ期临床试验（NCT02794285），该研究旨在考察Anifrolumab 的长期安全性及耐受性。另有一项针对亚洲患者的Ⅲ期临床试验（NCT04931563）正在招募受试者，该研究的目的是在中至重度的SLE 患者中评价Anifrolumab 的安全性及有效性。另外，针对中国患者的一项Ⅰ期临床试验（NCT05001698）也在招募受试者，该研究主要是对Anifrolumab 的药代动力学、药效学、安全性及耐受性进行评价。

4 靶向IL 的单克隆抗体药物

IL-12 和IL-23 均为异源二聚体形式的细胞因子，同属 IL-12 家族。Ustekinumab（商品名：Stelara）是由美国强生公司生产的抗IL-12 ／ 23 的全人源单克隆抗体，目前已获批用于治疗银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病［2］。2015 年开展了一项Ⅱ期临床试验［35］，旨在探究 Ustekinumab 对中至重度 SLE 患者的有效性和安全性，试验的主要终点是24 周时患者中达到SRI-4 人数的百分比，24 周时，接受Ustekinumab 治疗的患者应答率为62%，而安慰剂组的应答率仅33%；两组分别有78%和67%的患者出现了至少1 种不良反应，其中最常见的是感染。这项结果表明，Ustekinumab 具有成为治疗SLE 新药的潜力。

5 小 结

虽然SLE 发生发展的分子机制正逐渐阐明，也陆续研发出许多靶向这些生物分子的单克隆抗体，但目前上市的单克隆抗体仅有Belimumab 和Anifrolumab，许多单克隆抗体药物均在临床试验阶段停止，表明针对SLE 的单克隆抗体药物的研究尚处于起步阶段。相关临床试验失败的原因主要是有效性不够，无法达到主要临床终点，表明相关的分子机制尚不明确，仍需进一步研究。一项在意大利的研究结果显示，TNFSF13B 基因突变会产生更短的转录本，从而避免了miRNA 的抑制作用，这导致可溶性BAFF 的表达水平上升，进而促进体液免疫［36］，该研究结果表明，SLE 的发生可能与基因型有关。另外，有研究发现，单核细胞产生IFNα 的频率与SLE 的疾病活动呈正相关性，使用雷帕霉素抑制mTOR 可下调cGAS-STING 通路，从而抑制IFNα的产生［37］。这些研究结果均表明，也可针对其他靶点开发治疗SLE 的治疗药物。