黄连素和生活方式干预治疗糖尿病前期患者的疗效及预后

王利 葛辉 卫国红 彭龙云 吴利秋 叶惠娟 刘烈华

(中山大学附属第一医院，广东 广州 510080)

糖尿病前期是指介于糖尿病和正常血糖之间的糖代谢异常状态。以往研究显示我国成年人糖尿病患者占10.4%〔1〕。而糖尿病前期患病人数约1.5亿例，糖尿病前期患病率为35.7%〔2〕，是2型糖尿病的危险人群，糖尿病前期是预防糖尿病的重要阶段〔3〕，糖尿病前期预示糖尿病的发生风险、心血管疾病、高血糖所导致的肾病、神经病变等风险增加〔4〕，如不进行有效干预，每年有5%～10%的糖尿病前期人群进展为糖尿病〔5〕。一项前瞻性研究〔6〕显示，与无糖尿病患者相比，中国成人糖尿病患者的平均寿命将缩短9年。由于该期是一个可逆转阶段，因此该期是预防糖尿病的关键期。以往研究显示，改变生活方式可预防或延缓糖尿病前期发展为糖尿病，从而降低致死率和致残率。目前糖尿病前期生活方式干预包括饮食控制和体育运动，但其需较长时间才能起到疗效，由于大多数糖尿病前期患者无临床症状，且仅改变患者的生活方式，未对患者药物治疗，多数患者不能严格依从饮食和运动处方，导致该人群治疗依从性并不高〔7〕，患者较快进展为糖尿病。本研究通过黄连素和生活方式干预治疗糖尿病前期，提高患者依从性，为进一步延缓或阻止糖尿病前期向糖尿病的转化提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1～8月保健门诊、内分泌门诊及心内科门诊就诊的中山大学附属第一医院糖尿病前期患者70为研究对象。将其随机分为两组，治疗组和对照组各35例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：①符合“中国2型糖尿病防治指南”(2017年版)的诊断标准”〔8〕：空腹血糖(FPG)受损：5.6 mmol/L≤空腹血糖≤6.9 mmol/L且负荷后2 h静脉血浆血糖<7.8 mmol/L；糖耐量受损：7.8 mmol/L≤OGTT2 h血糖≤11.1 mmol/L且空腹静脉血浆血糖<7.0 mmol/L；②空腹胰岛素5～20 mU/L；③之前未针对本病进行治疗；④甲状腺功能正常；⑤能够定期接受随访；⑥知情同意本研究。排除标准：①合并严重的心、脑、肝、肾等疾病者；②目前或既往患有缺血性心脏病、心力衰竭或脑卒中；③近3个月期间体重变化>3 kg的恶性肿瘤者；④明显的神经或精神功能障碍；⑤近3个月服用过减肥药、β受体激动剂(除外吸入剂)、口服皮质类固醇类、抗抑郁药或抗精神病药；⑥遵医行为差的患者。剔除标准：①试验期间，未按规定治疗、未按时随访、自行或要求中断治疗者；②试验中发生严重药物不良反应或其他严重不良事件者；③资料收集不全或误纳入者；④在干预治疗期间出现病情变化或发生严重并发症者。

1.2方法 对患者进行问卷调查。包括(1)一般资料调查问卷：FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血压、相关代谢指标：体重、腰围、腹围、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；胰岛素运动指数为0.27×空腹C肽/(FPG-3.5)等。(2)血糖疗效判定标准血糖达标评价方法：FPG<5.6 mmol/L和(或)负荷后2 hPG<7.80 mmol/L。显效：FPG及2 hPG下降至正常范围；有效：FPG及2 hPG值下降，但未达到正常范围；无效：FPG及2 hPG无下降或上升。(3)不良反应指标：①药物过敏；②肝肾功能检测。

1.3治疗方案 对照组：①饮食干预：饮食按照每位受试者的理想体重，制定每日总热量，其中糖类占50%～60%，脂肪占20%～30%，蛋白质占15%～20%；②运动干预：体育活动采取有氧运动如快走、慢跑，每次30 min，每周5次，共6个月。治疗组：在对照组的基础上，给予黄连素0.3 g/次(批号：140111；生产厂家：赤峰蒙欣药品有限公司)，每日3次，口服，共6个月。

1.4统计学方法 使用SPSS22.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后各指标水平及差值比较 治疗前两组各指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，治疗组FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR、胰岛素运动指数及差值明显优于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，两组HDL-C比较差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.2两组总体治疗情况比较 治疗后治疗组显效15例，有效15例，总有效率85.7%，对照组显效1例，有效21例，总有效率62.9%，治疗组明显优于对照组(χ2=4.786,P=0.029)。

2.3不良反应观察 治疗组2例发生短暂性腹胀(持续1 d)，经处理后好转，两组在治疗过程均中未出现不良反应。

3 讨 论

以往研究显示对糖尿病前期病人的生活方式进行干预，可延缓和减少糖尿病的发生〔9〕。但随着时间延长，长期的生活方式干预患者难以坚持，对生活方式干预的有效性会降低，导致血糖控制水平不理想。近年国内外研究发现黄连素具有降糖调脂作用，但多应用于2型糖尿病患者〔10〕，对于糖尿病前期人群的降糖疗效未见报道。

以往研究表明，糖尿病患者中，高尿酸血症和胰岛素抵抗有关〔11，12〕。糖尿病和糖尿病前期患者体内尿酸水平增高，高尿酸血症导致胰岛素敏感性下降，导致胰岛细胞的衰竭〔13〕，其机制可能为直接诱导胰岛β细胞氧化应激和生长抑制，尿酸盐结晶沉积在胰岛β细胞，导致β细胞功能受损〔14〕，使患者血糖水平增高。黄连素又名小糪碱，是从毛茛科黄连属植物根茎中提取的一种化学成分，其性苦寒，副作用少，且价格低廉。以往主要用于肠道细菌感染性疾病，黄连素在控制血糖方面的机制可能与改变机体胰岛素抵抗及改善受体的信号通路作用有关。黄连素通过胰岛素样生长因子I轴(IGF-I)提高葡萄糖刺激；同时改善机体的胰岛素抵抗，促进胰岛β细胞的增生〔15〕。

以往研究显示糖尿病前期患者大多存在脂代谢紊乱〔16，17〕。随着体内脏脂肪的增加，巨噬细胞迁移抑制因子表达增多，胰岛发生炎症反应；加剧β细胞凋亡，使胰岛素分泌量逐步减少〔18〕。国内一项Meta分析显示黄连素可调节血脂〔19〕，但对HDL-C的效果不明显，与本研究结果一致。研究证明〔20〕，黄连素降脂的机制为稳定LDL-C受体mRNA的半衰期，从而增加LDL-C受体mRNA水平，增加LDL-C受体的表达，分解胆固醇，达到降脂效果，通过降脂达到降糖的目的，从而预防糖尿病的发生。