痰菌量与复治菌阳肺结核治疗失败和复发的关系

张立杰 韩喜琴 王敬萍 陈瑜晖 陈盛玉 陈玲 李波 林明贵 黎友伦 石莲 席秀娥 马丽萍 王鑫 王飞 赵彩燕 王芙蓉 陈森林 吴湘 李钋 张朋 冷学艳 张海晴 曹文利 舒薇 孙玙贤 谢仕恒 田希忠 黄学锐 杜建 高微微

世界卫生组织(WHO)估算我国2019年复治肺结核患者中23%为耐多药/利福平耐药结核病(multidrug- or rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)[1]，相关研究证实复治肺结核患者易产生耐药[2-3]，复治耐药患者治疗周期长、难度大。有研究显示复治涂阳肺结核治疗成功后3～7年的随访复发率约为6.9%～21.8%[4-7]。因此，提高复治肺结核的治疗成功率、减少失败和复发率有助于减少耐药产生。临床所见影响复治肺结核患者治疗结局的因素众多[8-10]，并且已有相关研究对复治肺结核治疗成功与失败之间、复治肺结核治疗成功后随访未复发与再次复发患者之间的影响因素分别进行了较为全面的分析[3,11-12]，但并未对复治肺结核治疗失败与再次复发之间进行过比较。因此，本研究重点探讨和分析复治肺结核治疗失败和再次复发患者治疗前的差异，以期为临床医生提供治疗参考。

资料和方法

一、研究对象

回顾性分析22家结核病诊疗机构(首都医科大学附属北京胸科医院、广东省结核病控制中心、天津市结核病控制中心、遵义医科大学附属医院、北京结核病控制研究所、中国人民解放军总医院第八医学中心、重庆医科大学附属第一医院、沈阳市胸科医院、河南新乡医学院第一附属医院、河南省疾病预防控制中心结核病预防控制所、黑龙江省疾病预防控制中心结核病预防控制所、浙江省疾病预防控制中心结核病防治所、哈尔滨市胸科医院、内蒙古自治区第四医院、湖北省荆州市传染病医院、湖北省荆门市疾病预防控制中心结核病防治所、内蒙古自治区包头市第三医院、河北省唐山市第四医院、河北省秦皇岛市第三医院、北京老年医院、江苏省徐州市传染病医院、北京京煤集团总医院)在2009年7月至2012年7月“十一五”国家科技传染病重大专项复治肺结核治疗新方案子课题研究期间纳入的400例非MDR及广泛耐药复治菌阳肺结核患者,在治疗期间丢失33例、死亡3例和严重不良反应13例，总计脱落49例(12.3%,49/400)；治疗失败患者51例(12.8%,51/400)，其中，男39例，女12例，年龄20～64岁，平均年龄(44.49±12.65)岁；治疗成功的300例患者连续随访7年，期间未复发277例(92.3%，277/300)，累计再次复发23例(7.7%,23/300)，复发患者中男19例，女4例，年龄19～67岁，平均年龄(41.09±13.22)岁。患者治疗转归和随访结果见图1。

图1 复治菌阳肺结核治疗转归和随访结果示意图

二、患者纳入和排除标准

1．纳入标准：(1)第1次和第2次复治肺结核(即首次复治和二次复治)；(2)涂阳培阳或涂阴培阳肺结核；(3)肺内有活动性结核病变；(4)年龄18～65岁；(5)已签署知情同意书。

2．排除标准：(1)肺结核并发活动性肺外结核者；(2)肺结核并发非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)肺病者；(3)涂阳培阴者；(4)对任何一种一线抗结核药品产生过敏反应者；(5)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果提示为耐多药结核病(MDR-TB)或广泛耐药结核病(XDR-TB)者；(6)妊娠、长期嗜酒者，以及并发急慢性肝炎、矽肺、中重度贫血、血液病、肺原性心脏病、呼吸衰竭、心力衰竭、胃溃疡、肝硬化、HIV感染、AIDS、免疫性疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病、糖尿病并发症和青光眼等眼病者。

三、研究方法和质量控制

采取回顾性队列分析，根据治疗转归和随访结果将研究对象分为两组：治疗失败组51例(占纳入患者总数的12.8%，51/400)，复发组23例(占治疗成功患者数的7.7%，23/300)。本课题开始纳入患者分组采取多中心分散随机方法，治疗方案采取复治新方案和复治标准方案，每组均包含复治敏感患者、单耐药和多耐药患者，失败组和复发组耐药情况也相同，两组差异无统计学意义(P<0.05)。两组治疗方案均以一线抗结核药品为主，未使用近年的新药(如利奈唑胺、氯法齐明、环丝氨酸等)。具体治疗方案、质量控制和患者管理方式见文献[13]。知情同意书均经过北京胸科医院伦理委员会答辩通过，伦理证书编号为北京胸科医院(2009)年临审第(13)号。

四、相关定义

(1)失败、治愈、治疗成功和再次复发等相关定义和细菌学检查见《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[14]制定的标准。(2)其他复治是指初治失败和复发患者之外的其他复治，如中断治疗1个月以上的复治等。(3)其他耐药指不包括对异烟肼或利福平两种抗结核药品耐药，如乙胺丁醇和链霉素等耐药。(4)痰涂片和痰培养检测：“+”号的代表意义详见《结核病实验室检验规程》[15]。痰涂片镜检结果根据不同染色方法和观察视野中出现抗酸杆菌的数量，报告涂片阳性级别为：阴性、1+、2+、3+和4+；培养根据肉眼观察菌落生长面积与固体罗氏培养基斜面面积比值，记录报告菌落生长，分别为未生长、1+、2+、3+和4+。(5)痰菌量指经痰涂片或痰培养检测出的结核分枝杆菌“+”号的数量。

五、统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行数据的统计学分析。计量资料以“中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]”描述。计数资料以“例数，率(%)”描述。采用卡方检验或Fisher确切概率法进行组间比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、失败组和复发组患者一般资料和是否并发糖尿病比较

失败组和复发组患者在性别、年龄和体质量指数(BMI)比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组在是否并发糖尿病的比较，差异也无统计学意义(χ2=1.050，P=0.305)(表1)。

表1 患者一般资料和是否并发糖尿病情况在两组患者中的分布

二、失败组和复发组患者治疗前相关因素的比较

失败组和复发组患者在既往使用利福霉素类药物、复治类型、治疗前药敏试验结果、既往累计用药时间和复治次数分别进行逐一比较分析，两组患者差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。两组在痰菌量的比较，其中失败组痰涂片菌量>2+患者比例(44.9%)明显高于复发组患者(8.7%)，两组痰涂片菌量差异有统计学意义(χ2=9.232，P=0.002)；两组痰培养菌量比较，失败组痰菌量>2+患者比例(63.9%)明显高于复发组患者(12.5%),两组在痰培养菌量上的差异也有统计学意义(χ2=11.718，P=0.001)(表2)。

表2 治疗前各因素在两组患者中的分布情况

续表2

讨 论

WHO乃至我国结核病治疗指南均对MDR/RR、广泛耐药或异烟肼耐药重视[1,16-18]，新药的研究都在MDR/RR及广泛耐药中开展[19-20]，但要在我国全面推广和应用新药还有相当长的一段时间。因此，对复治肺结核如何利用现有资源发挥其最大效益是目前研究的方向之一。本研究重点探讨比较导致复治菌阳肺结核治疗失败和再次复发两种不同治疗结局的差异。

治疗失败组和复发组患者在性别、年龄、BMI、是否并发糖尿病、既往使用低剂量利福霉素类药物、复治类型、治疗前药敏试验结果、既往累计用药时间和复治次数多方面比较，两组差异均无统计学意义(P值均>0.05)。但在相同资料背景下，发现失败组在此次复治前痰涂片和痰培养菌量>2+的患者在两组中所占比例最高，即失败组明显高于复发组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示此次复治前痰菌量越高的患者治疗失败的可能越高，患者痰菌量大可能对复治肺结核治疗失败有较高的预测价值。笔者通过对失败组和复发组痰菌量比较得到新的认识。这是本研究经过比较分析后所得到治疗失败和再次复发两种不同治疗结局的差异所在。当然复治肺结核患者病情复杂，治疗失败和复发也受多种因素的共同影响(如治疗方案强弱和药敏试验的可靠性等[11])，可能痰菌量并不是惟一的一种影响因素，但至少是治疗失败的一种重要的因素。

关于痰菌量对患者预后的影响研究，许卫国等[21]对初治肺结核患者的研究得出其治疗结果转归与本研究结果相类似，即痰菌量高的初治肺结核患者复发率也高,但并未分析痰菌量与治疗失败的关系。目前本研究对非耐多药及广泛耐药复治菌阳肺结核痰菌量对患者预后转归(治疗失败)影响的探讨在国内外实属首次。在医学诊疗不断进步并提倡精准化和个体化治疗的时代，这个新发现应予以高度重视。

本文存在的不足，由于失败组和复发组患者的样本量均较少，在统计学处理上可能会有偏倚，有待扩大样本量进一步验证。关于因两组治疗方案(复治新方案和复治标准方案)在两组的分配比例不同，会顾虑影响其治疗结局，此前已有相关研究分析并报道过复治新方案疗效优于复治标准方案[3,13]，但两种方案对患者治疗失败和复发两种结局的影响相当, 差异无统计学意义，故未列出。

综上所述，本文通过对比分析非耐多药及广泛耐药复治菌阳肺结核治疗失败和治疗成功后再次复发的差异，发现了痰菌(痰涂片和培养)量大更易导致治疗失败。提示在制定菌阳复治肺结核治疗方案时，为减少或降低治疗失败率，要考虑患者痰菌量，对痰菌量大(痰菌量>2+)的患者以加强治疗方案为宜。