上海市中心城区某幼儿园一例肺结核患者密切接触者筛查情况分析

李智红 顾侃凯 姚晶 张怀庆 韩志英 沈鑫 陈静 沈冰

学校是人群高度集中的场所，一旦发生传染性肺结核，极易在校园内传播蔓延，严重威胁师生身心健康，干扰教学秩序，甚至造成社会恐慌。2009—2017年上海市学生肺结核报告发病率维持在15/10万～20/10万[1]，与全国学生肺结核报告发病率持平[2]，相关结核病研究对象也以高中生和大学生居多[1]，而对发病占比较低的学龄前儿童(3～6岁)的研究相对较少。但是，因该年龄段儿童有其自身免疫发育特点，一旦感染极易发展为活动性结核病，甚至是重症结核病，已成为WHO推荐的结核分枝杆菌潜伏感染筛查和预防性服药的重点特殊人群[3]。笔者现对上海市中心城区1例幼儿园肺结核患者密切接触者(简称“密接者”)筛查情况进行分析，为完善托幼机构结核病防控提供依据。

对象和方法

一、研究对象

2019年1月14日，上海市中心城区某幼儿园“中一班”1名教师，在教职工健康证体检中被发现胸部X线摄片(简称“胸片”)异常，经结核病定点医院行痰液BACTEC MGIT 960快速液体培养阳性而确诊为肺结核(定义为“指示病例”)。确诊期间指示病例离园、离岗，待确诊后在2月15日(寒假期间)对其密接者进行流行病学筛查，因筛查中发现1例肺结核患儿于3月14日进一步对同楼层其他师生进行筛查。

二、筛查方法

依据《上海市学校结核病防控工作规范(2018年版)》[4](简称《规范》)工作要求，对15岁及以上的密接者进行肺结核症状筛查、结核分枝杆菌潜伏感染检测和胸片检查；对15岁以下的密接者，先进行肺结核症状筛查和结核分枝杆菌潜伏感染检测，再对有可疑症状或结核分枝杆菌潜伏感染检测阳性者进行胸部影像学检查。对有可疑症状、结核分枝杆菌感染阳性、胸部影像学检查异常任意一项者均进行痰涂片、痰培养(一般为2次痰涂片，1次痰培养)检查。对确诊的学生肺结核患者要求休学，治疗后凭结核病定点医院的复学证明复课；对确诊的教职工肺结核患者要求离园、离岗，治疗后凭结核病定点医院的复工证明复课；对结核分枝杆菌潜伏感染者进行影像学随访或预防性服药，对其他密接者进行医学观察。

1.症状调查：对密接者临床症状进行问卷调查(若为幼儿则由家长填写)。问卷主要内容包括姓名、性别、年龄、住址及学校班级等一般情况，以及卡介苗接种情况、既往结核病病史、既往肺结核患者接触史、有无疑似肺结核症状、近期呼吸系统疾病就诊等流行病学相关情况。根据与指示病例密切接触程度，将密接者划分为高暴露等级(同班级、同办公室师生)和中暴露等级(同楼层其他班级师生)。

2.结核分枝杆菌潜伏感染检测：根据筛查规范，采用γ干扰素释放试验(interferon-γ releaseassays，IGRA)进行检测，包括酶联免疫吸附试验(QFT-GIT)和结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)。本调查以指示病例为中心将同教室及同办公室人员作为第1批密接者，由专业人员集中采集其外周静脉全血，并于2 h内送达同济大学附属东方医院行QFT-GIT 检测。因区级定点医院未开展幼儿结核病筛查，并且上海市对于结核病患儿密接者的筛查也尚无统一流程及经验，故第1批密接者的检测机构由上海市疾病预防控制中心推荐。若第1批筛查人员中发现肺结核患者，则根据筛查规范，以新发现的患者为中心，将筛查范围扩大至同楼层的其他师生，作为第2批筛查对象，集中至上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心进行T-SPOT.TB检测。本轮检测方由上海市卫生健康委员会确定。

3.胸部影像学检查：对于教职工密接者均采纳1月14日进行的健康体检和上岗证体检的胸片结果。而对第1批幼儿密接者则依据《规范》对其中的IGRA阳性者先进行胸片(CR)检查，待专家组读片后再进行胸部CT检查；对于第2批幼儿密接者，则依据专家建议，直接对其中的IGRA阳性者进行胸部CT扫描检查。

三、统计学处理

采用Excel 2017和SPSS 16.0软件对数据进行整理、汇总及统计学分析。基本资料采用描述性分析，计数资料采用“构成比或率(%)”表示，组间差异的比较采用χ2检验、连续校正χ2检验或Fisher精确概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、幼儿园环境及密接者的筛查情况

1.幼儿园环境调查：幼儿园4个班级均每日开窗通风，教室环境卫生较好，不提供晚间住宿；园内设卫生室，并配备1名卫生保健医生，符合600∶1的标准配备校医要求。

2.密接者筛查：幼儿园班级平面图见图1。第1批筛查对象为指示病例所在“中一班”师生、同办公室教职工，共纳入43名；其中，幼儿35名(81.40%)，教职工8名(18.60%)，并从中检出1例肺结核患儿。第2批筛查对象为发病班级同一教学楼层的其他师生，包括中二班、小三班、小四班及同楼层教师办公室教职工，共纳入85名；其中，幼儿72名(84.71%)，教职工13名(15.29%)。

图1 筛查班级平面图

两次共筛查密接者128名，既往均无肺结核病史和肺结核患者密切接触史。其中，幼儿107名(83.59%)，年龄范围为3～5岁，男童68名(63.55%)，女童39名(36.45%)；接种过卡介苗者106名(99.07%)，有卡痕者96名(90.57%)；近期因呼吸系统疾病就诊者13名(12.15%)。筛查教职工21名，年龄范围为27～62岁，均为女性，接种过卡介苗者15名(71.43%)，有卡痕者14名(93.33%)，近期因呼吸系统疾病就诊者1名(4.76%)。

二、密接者流行病学筛查结果

1.肺结核可疑症状筛查：128名密接者均进行肺结核可疑症状筛查，有咳嗽、咳痰等疑似症状者7例，其中幼儿6例，教职工1例。总的肺结核疑似症状阳性率为5.47%(7/128)，其中，幼儿为5.61%(6/107)，教职工为4.76%(1/21)。具体见表1。

表1 128名肺结核密切接触者肺结核疑似症状筛查情况

2.结核分枝杆菌潜伏感染筛查：两次筛查中，共125名密接者(3名幼儿拒绝检测)进行了IGRA检测。其中，阳性者11例(8.80%)，包括幼儿4例(3.20%)，教职工7例(5.60%)。具体见表2。

表2 125名肺结核密切接触者γ干扰素释放试验筛查情况

3.胸部影像学及痰涂片、痰培养检查：21名教职工均采用健康体检时的胸片检查结果，均无异常，对两次筛查出的IGRA阳性教职工进一步痰涂片和痰培养检查也均为阴性。对两次筛查出的4例IGRA阳性幼儿均进行胸部CT扫描及胃镜抽取胃液行涂片和培养检查；胸部CT扫描中发现1例阳性(第1批筛查幼儿)，胃液涂片和培养均为阴性。

三、确诊、干预及随访情况

1.确诊情况：最终确诊1例肺结核患儿(第1批筛查幼儿)，检出率为0.78%(1/128)；其余10例IGRA阳性者均排除活动性肺结核，诊断为结核分枝杆菌潜伏感染，感染率为8.06%(10/124；排除1例确诊患儿和3名未进行IGRA检测的幼儿)，其中，幼儿感染率为2.91%(3/103)，教职工为33.33%(7/21)，差异有统计学意义(χ2=21.773，P=0.000)。第1批筛查中幼儿的潜伏感染率为6.06%(2/33)，教职工为5/8；第2批筛查中幼儿的潜伏感染率为1.43%(1/70)，教职工为15.38%(2/13)。

2.干预及随访情况：在知情自愿的基础上，全园人员均进行1年期的症状观察。7例结核分枝杆菌潜伏感染教职工拒绝预防性服药干预，同意进行3、6、12个月末的胸片随访；3例结核分枝杆菌潜伏感染幼儿均进行了3个月的预防性抗结核药品干预治疗，其中，2例采用3个月口服异烟肼+利福平方案(3H-R，1次/d)，1例采用3个月口服异烟肼+利福喷丁方案(3H-P，1次/周)，预防性服药率为3/10。经过1年的观察，7例教职工症状和胸片随访均为阴性，无续发患者；3例预防性服药的幼儿均完成疗程，无续发患者;其他密接症状随访无异常，无续发患者。

四、不同特征密接者的潜伏感染情况

对不同特征密接者的结核分枝杆菌潜伏感染情况进行比较，发现接种卡介苗者的潜伏感染率为5.13%，与未接种者潜伏感染率(4/7)比较，差异有统计学意义；高暴露等级者的潜伏感染率(17.07%)明显高于中暴露等级者的潜伏感染率(3.61%)，差异有统计学意义。但密接者通过疑似肺结核症状筛查的特异性不强，即有无疑似肺结核症状，均存在潜伏感染，两者潜伏感染率的差异无统计学意义。见表3。

表3 124名不同特征密接者结核分枝杆菌潜伏感染筛查情况分析

讨 论

儿童是结核感染的高风险人群，密切接触家庭与学校的活动性结核病患者是造成儿童结核分枝杆菌潜伏感染的主要原因，接触程度与感染及发病风险均相关[5]。加强儿童，尤其是学校低龄学生等结核分枝杆菌潜伏感染高风险人群的筛查，对学校结核病的控制非常重要。

本调查显示，指示病例是在幼儿园健康体检时经胸片检查异常发现的，并在发现后迅速离园、离岗，说明将胸片检查纳入幼儿园教职工健康体检，对于学校肺结核的早发现、避免园内结核病的传播有积极意义。通过对128名密接者的流行病学筛查，共发现1例肺结核患儿和10例结核分枝杆菌潜伏感染者，其中肺结核检出率为0.78%，而教职工密接者的潜伏感染率(33.33%)明显高于幼儿密接者(2.91%)，说明成年人的结核分枝杆菌潜伏感染的风险高于幼儿，可能与卡介苗接种的保护期有关，也可能与成年人社会关系复杂，接触传染源机会多有关系。但值得注意的是，IGRA是对结核分枝杆菌特异性抗原刺激致敏性T淋巴细胞产生的γ干扰素水平进行的检测，无法进行感染溯源，即使是同办公室教职工的潜伏感染率相对较高，也无法确定潜伏感染的时间；但幼儿接触人员较单纯，当其作为密接者行结核分枝杆菌潜伏感染检测阳性时可认为是新近感染，可据此判定为接触指示病例所致[6]。另外，由于3名幼儿家长拒绝对幼儿进行潜伏感染筛查(拒绝抽血)，考虑到学校安全对其进行劝导离校观察。

尽管《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》[7]将与病原学阳性肺结核患者密切接触的5岁以下结核分枝杆菌潜伏感染儿童，或与活动性肺结核患者密切接触的新确诊的结核分枝杆菌潜伏感染的学生等作为预防性治疗的重点对象，但儿童预防性抗结核治疗仍需谨慎对待，不仅应基于地区结核病发病率、结核菌素皮肤试验和(或)IGRA检测结果、是否近期感染、胸部影像学检查结果、是否为密接者等预防性服药的评估要素[8-9]，还应参考儿童结核病专家意见。本次筛查中，3例结核分枝杆菌潜伏感染幼儿的监护人同意接受结核病临床专家的建议，进行了预防性干预治疗，经随访观察1年未见发病；而7例结核分枝杆菌潜伏感染的教职工虽不是预防性服药的重点人群，也未选择用药，但考虑其接触托幼儿童的特殊性，仍需进行胸片检查随访1年。并且，为避免有可能的传播，疾病预防控制中心也对全园人员进行了1年期的症状观察，未见发病患者。

对不同特征的密接者进行结核分枝杆菌潜伏感染情况分析显示，密接者通过筛查疑似肺结核症状的特异性不强，即有无疑似肺结核症状，其潜伏感染率的差异均无统计学意义；而是否进行过卡介苗接种及是否处于不同暴露等级间的潜伏感染率存在差异，即接种卡介苗者和中暴露等级密接者的潜伏感染率低于未接种卡介苗者和高暴露等级密接者。与林涛等[10]认为卡介苗接种对预防学龄儿童结核分枝杆菌潜伏感染有保护作用，以及陈莉莉等[11]、路丽苹等[12]和曾玉环等[13]认为结核分枝杆菌潜伏感染与年龄、接触程度和接触时间明显相关的结论一致。这提示应重视成年肺结核患者及密切接触程度较高的重点人群的筛查。同时，谢欣等[14]将肺结核指示病例的年龄、痰涂片结果、接触时间、接触场所通风情况及接触场所面积等因素纳入研究，发现除接触时间和年龄外，接触场所的通风情况也是影响密接者结核分枝杆菌潜伏感染的因素。但由于本次疫情筛查仅为1例幼儿园肺结核患者的密接者情况分析，相关分析因素较单一，统计学分析存在一定的局限性。

由于上海市幼儿园肺结核患儿发现相对较少，导致对托幼儿童密接者的筛查经验存在一定不足，现总结本次筛查中的问题及经验如下：(1)完善区级定点医院对儿童结核病及结核分枝杆菌潜伏感染的筛查及服药的相关技能培训，以便就近筛查。(2)低龄幼儿难以配合结核菌素皮肤试验的二次随访，且易受卡介苗接种影响，建议幼儿密接者可直接采用IGRA方法筛查。(3)为避免胸片对微小病灶和隐蔽部位的漏诊，以及放射性检查对儿童的二次伤害，建议优化《规范》，对IGRA阳性幼儿直接进行胸部CT检查。(4)重视筛查沟通，关注舆情传播及社会恐慌问题。

综上，托幼机构及教职工应增强结核病筛查意识，建立教职工健康体检年度档案，并“持证上岗”。当发现可疑病患时，应积极上报，配合疫情处置，并建立良好的沟通平台以避免产生社会压力。