上市前药物临床试验知情同意书的撰写体例与思考*

訾明杰，梁 虹，李 睿**，高 蕊**

(1 中国中医科学院西苑医院/国家中医心血管病临床医学研究中心，北京 100091，drzimingjie@126.com；2 北京卓海律师事务所，北京 100020)

2020年4月23日，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会联合发布《药物临床试验质量管理规范》(以下称“新版GCP”)[1]。新版GCP是对药物临床试验全过程的技术要求，明确规定了研究机构、伦理委员会、申办者、研究者等各方参与者的责任，并对临床试验过程提出了建立质量管理体系的要求。是对药物临床试验质量管理规范的一次全面升级，对受试者保护要求的进一步提高。新版GCP对知情同意书要素进行了细化，如何将规范要求落实到药物临床试验实践是摆在我们面前的紧迫任务。

知情同意书(inform consent form， ICF)是受试者保护的重要措施，也是伦理审查的重要内容。药物试验在我国尚属新兴产业，现有法律法规对药物试验中《知情同意书》的性质、法律主体并无具体认定。尽管《中华人民共和国侵权责任法》第五十五条、《最高人民法院关于审理医疗损害责任纠纷案件适用法律若干问题的解释》第五条第二款[2]对于临床诊疗活动中的知情同意书具有明确要求，但上述要求并不完全适用于临床试验。司法实践认为[3-4]，知情同意书的签约主体包括受试者、申办者和临床试验机构，即受试者同时与申办者、研究机构成立药物临床试验合同关系,并且提供给受试者的知情同意书属于格式合同，对知情同意书内容应当适用格式条款的解释规则[5]。

在新版GCP中对ICF提出具体要求的章节有第二章的术语及其定义、第三章的伦理委员会、第四章的研究者、第五章的申办者，其中第二十四条具体规定了ICF必须具备的二十个要素(以下简称“要素”)。只有依据研究方案、临床操作实际情况将这些要素有机、有序组合，才能撰写完成一份合格的知情同意书。为便于临床研究者更好地理解新版GCP对于ICF的要素，本文结合新版GCP相关条文以及伦理审查种经常发现的错误或疏漏，探讨上市前新药类的ICF的文本撰写，供申办者及研究者在设计并撰写时参考使用、伦理委员会审查及指导时为参考蓝本。

1 某临床试验知情告知页——导言/引言

此段描述是对要素(一)临床试验概况的大致介绍。可以参考如下表述：

“尊敬的受试者/患者：

您好！您的医生已诊断您患有××××疾病。欢迎您自愿参加××××临床试验，并对您的参加表示衷心的感谢。在您决定是否同意参加该研究之前，请仔细阅读以下内容，它可以帮助您了解该项试验以及为何要进行这项试验，试验的程序和期限，参加试验后可能给您带来的益处、风险和不适。如果您愿意，您也可以和您的亲属、朋友一起讨论，或者请您的医生给予解释，帮助您作出决定。”

2 试验背景

这一部分往往相当于试验方案的背景描述，应按照要素(一)(九)的要求，对试验的大致情况、除临床试验药物之外其他可供选择的药物和治疗方法进行描述。

分析：这部分内容撰写时经常出现的问题有：对目标疾病现有的治疗情况表达不明确、对现有治疗药物的不足表达不清、对试验用药物的前期研究结果不能简要概述等。有研究发现替代的治疗方法或目前可供选择的治疗方法在知情同意书要素中缺失率较高[6-7]。这些问题易造成受试者无法充分理解临床试验的意义或者对试验药物持怀疑态度，进而降低潜在受试者参与试验的积极性[8]。

3 试验介绍

这部分内容应介绍试验的基本情况，是对要素(二)(三)(二十)的描述，包括对试验目的、试验干预方法/措施和随机分配至各组的可能性、该试验预期招募的受试者人数等的描述。

分析：伦理审查时发现，这部分的最大问题在于对随机分组的表达欠准确，或过于繁杂晦涩，或一笔带过，这两种情况均不利于受试者对该程序充分理解。因此，建议不要列出所有计划参与的中心，因为如果试验后期发生参研中心变更，就需要变更知情同意书此部分，加之知情同意书可能为印刷版本，会因为修改导致反复印刷从而增加不必要的消耗，也增加了研究者工作量，同时也可能增加受试者理解的困扰等。建议对参与中心列明牵头单位、其他的参与中心可以用下划线空格代替，方便其他中心填写使用。对于每个中心可能纳入的受试者例数也可以用此法，便于临床实际操作。

4 参加人群的特征

此部分对应于要素(四)(五)的部分描述，对于受试者需要遵守的试验步骤，包括对创伤性医疗操作进行撰写时，应该简洁明了、清晰有序；对于受试者的义务描述要有逻辑性，可以按照时间顺序或者随访的顺序等进行描述。

分析：比较常见ICF的撰写操作是将试验方案中的纳排标准直接写入这一部分，需要注意的是试验方案中的纳排标准一般为医学专业术语，撰写ICF时应将其转化为通俗易懂的语言表达，以方便受试者理解。

5 试验的总体过程

这部分内容在知情同意书中非常重要，也是所占篇幅较长的部分，是对要素(五)(六)(十九)的细节描写，包括受试者需要遵循的整个试验过程，主要包括所有涉及的检验、检查项目及创伤性操作的时间点、占用总时长、随访/回访的时间点等；以及合并用药，试验过程中饮食的禁忌等注意事项。如果随访的次数较多、随访周期较长或者用药的过程复杂，也可采用表格逐条列出，目的是让受试者明确具体的流程，也有助于保证受试者后期较好的依从性，应注意语言措辞的准确、亲和。

分析：伦理审查时，这部分内容常见问题是语言重复冗长或过于简单，无法简要、清楚地描述临床试验的流程。建议撰写者根据具体的试验流程设计语言和表达的形式。

6 您的权益

这部分需要明确告知受试者的权益，充分尊重受试者的自主决定权。这也是体现受试者权益保护的重要内容之一，是对要素(八)(十三)(十六)(十七)的描述，比如关于获益：

“您和/或社会将可能从本项试验中受益。您将获得一种治疗××××(目标疾病)新药的机会，您的病情可能得到改善；同时您的参与也将为研制一种治疗本病的新药作出贡献。本项试验可能帮助开发出一种新的治疗本病的药物/治疗方法，以用于其他患有相似疾病的患者。”

分析：这部分常出现的问题是表达生硬，或者夸大获得的治疗效果等。在非治疗性临床试验比如I期需要纳入健康受试者的研究中的受试者不会有获益，在此段中必须明确表述。

7 可能出现的不良反应和安全措施

此部分要明确告知受试者参与本次试验可能带来的风险及不适，是对要素(七)(十)(十七)等的细节描述。在对潜在风险进行描述时，应准确告知基础治疗和试验用药的信息，包含试验药物已发现的不良反应、对人体可能产生的预期风险或不便(必要时,包括对胚胎、胎儿或哺乳婴儿的风险)等；研究将采取的安全措施以及发生损害时可以获得的治疗和补偿等信息。

可以如下描述，“所有治疗药物都有可能产生副作用。参与本次研究，将使用××××药物，截至目前已经发现的该药物可能出现的不良反应有：××××。您的主管医生将采取××××措施。如果在研究中出现了与研究相关的损害或疾患，或者因使用了试验药物出现了不良反应，请您立刻联系您的医生(联系方式见下文)，他们会给您提供必要的医疗和建议。××××(申办者的名称或承担赔偿或补偿的主体名称)已为本次试验购买了保险，如果在试验期间因使用试验药物或在遵守试验中规定的正常程序时造成身体损害，诊疗该损害所产生的医疗费用及相应的经济补偿，将由申办者××××承担。这一点已经在我国《药物临床试验质量管理规范》中作出了规定。您在研究期间需要按时到医院随访，这一些都可能给您造成麻烦或带来不方便。

在试验过程中，如果出现了新的安全性信息，可能会对您的健康或治疗产生影响时，我们会及时告知您，以便您确认是否继续参与试验。

分析：伦理审查常发现：风险描述避重就轻或者不谈及不良反应等风险[9]；在描述保险时，最常见的错误描述是“申办方已为您购买了试验保险”，但保险凭证中实际的被保险人是申办者或者承担试验的中心，并非受试者。在临床试验开始前，尚未知晓确切受试者情况下购买的保险，往往不会明确到个人，且赔付的对象也不会是受试者；再者，购买临床试验保险只是转移风险的一种形式[10]。有些药物临床试验观察周期比较长，受试者回到家中服用药物，对于这种情况，就更应该明确告知发生疾病变化或者合并症状改变时，受试者可以采取的应急措施，这也是减小风险的一种重要的内容。

需要注意的是，新版GCP在保护受试者的细节方面作了进一步的要求，即如果在临床试验进展中出现新的可能影响受试者继续参加试验的信息，比如有新的安全性信息发布，应及时告知受试者或者其监护人，并承诺会在该种情形下再次告知。

8 费用的承担

此部分是对要素(十一)(十二)的细节描述。可以描述为“本试验将提供免费的试验用药和试验过程中三次B超检查、四次血常规检查，同时，本试验还将统一提供应急用药物××××。对于您已经服用的基础常规用药是根据临床指南的指导而开具的处方，故不在本试验的承担范畴内。在每次随访结束后，本试验将支付您100元的交通费作为补偿。”

分析：研究者在撰写ICF时有时会误将补偿作为受试者的获益/受益写入“受试者的利益”要素，将“免费提供的试验药物和目标疾病相关的检查”、交通费用及误工费用等补偿作为获益，这显然是不妥当的，申办者提供试验药物和相关检查费用是其职责，也是药物临床试验应有的程序，具体可以参见新版GCP第三十九条。在申办者给予的交通补偿，应该为每次随访后发放。

9 终止您参加试验的理由

该部分是对要素(十八)的陈述。可以描述相应的条件及程序，比如：“①研究者判定进行试验对您有害；②如果您出现了××××、××××、××××等情况(这些情况往往是研究中止标准中所描述的状况)；③您未按医生的指导用药； ④研究过程中发生了严重不良反应； ⑤临床试验被管理部门取消。发生了上述情况，处于对您安全性的考虑，研究者有权不征得您的同意而终止您参加试验。”

分析：当研究者发现受试者在研究过程出现不良事件或严重不良事件时，经过观察并结合受试者的情况判定如果继续进行试验对受试者确实有害，或者受试者出现了中止标准中的状况，以及可以判断为发生严重不良反应等情况，为确保受试者的安全，应和受试者及时沟通，并尽可能得到受试者的配合对受试者进行安全性的检查。

10 保密性

此段落也是对受试者权益保障的重要内容，是对要素(十四)(十五)的陈述，对于授权的对象、授权可以核实的内容都应该明确表述，同时，对于发表时身份信息的保密也应在此做交代。

分析：新版GCP规定在临床试验的信息和受试者信息处理过程中应当注意避免信息的非法或者未授权的查阅、公开、散播、修改、损毁、丢失。一般而言，被授权者往往是监查员、稽查员、伦理委员会和药品监督管理部门检查人员，这些人员查阅受试者的原始医学记录，是为了核实临床试验的过程和数据，这也是授权的范围。每个药物临床试验机构应该充分重视授权可以查阅受试者的相关信息记录的身份和角色，必要时应在管理制度或该项试验的研究者手册中明确相应的程序，以切实保护受试者的信息保密性。

11 知情同意书的签署

知情同意的签署应采用黑体加粗文字载明确认和风险提示条款。

分析：ICF属于格式合同，按照《中华人民共和国合同法》第三十九条，申办者作为提供格式条款的一方应采取合理的方式提请受试者注意免除或者限制其责任的条款，并按照对方的要求，对该条款予以说明。如未履行提示或者说明义务，致使受试者没有注意或者理解与其有重大利害关系的条款的，则根据《中华人民共和国民法典》第四百九十六条，受试者可以主张该条款不成为合同的内容。上述要求同样适用于ICF及相关资料中应给与风险提示的其他条款。所以这里强调ICF签署中的内容要和告知栏的内容对应，并保持一致。清晰明确地写出知情同意责任者及受试者安全问题的联系人及联系电话，并请受试者或亲属代理人在充分理解和斟酌后理性作出的决定并落款签字。

12 其他

知情同意书还有一些需要注意的内容，一方面是语言的描述应当通俗易懂，表达方式亲和，使受试者或者监护人、代理人，或者见证人容易理解；另一方面是对签署人的要求，新版GCP要求受试者或者监护人、代理人以及执行知情同意过程的研究者应当分别签字和签署日期，对于缺乏阅读能力/阅读能力受限，或者限制民事行为能力人，都应当尽量取得受试者本人及监护人的书面知情，即应当签字、签署日期。对于紧急情况下的签署以及儿童受试者的签署要求，新法规给予细节的指导，也需要请研究者根据不同的受试人群斟酌签署的形式。

13 小结

以上就是对上市前药物临床试验成人知情同意告知书的撰写体例的分析和分享。不同的临床试验对于新版GCP要求的ICF的二十个要素会有语言和内容的不同，但ICF应完全覆盖这些要素，以切实达到知情告知的要素完整、信息完整，并且充分告知、充分尊重自主自愿原则，从ICF的角度保障受试者的权益和安全。规范、完整的ICF的撰写不仅仅是申办者，也是研究者、研究机构、伦理委员会的共同责任。