剖宫产后瘢痕子宫对IVF/ICSI-ET临床结局的影响

覃茜，张帆，覃梅，范莉，韦晓华

瘢痕子宫是指子宫上存在瘢痕，其成因包括剖宫产、子宫肌瘤或子宫腺肌病病灶剔除术、子宫畸形矫治术、子宫破裂修补术和宫角妊娠手术等，其中剖宫产是导致瘢痕子宫的主要原因，子宫肌瘤剔除术次之。随着二胎政策放开及生育年龄延迟，越来越多存在瘢痕子宫的女性面临着生育选择，其中有部分合并不孕症的患者需要借助于辅助生殖技术（ART）[1-2]。目前关于瘢痕子宫对体外受精/胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）临床结局的影响存在争议[3]。本研究回顾性分析在我中心接受ART治疗的瘢痕子宫及非瘢痕子宫患者数据，希望探讨剖宫产后瘢痕子宫对ART临床结局的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2016年1月—2018年12月在我中心行IVF/ICSI-胚胎移植（ET）治疗患者的临床资料（3 331例），其中有剖宫产手术史的患者为瘢痕子宫组（A组，249例），无剖宫产手术及其他子宫手术史的患者为非瘢痕子宫组（B组，3 082例）。纳入标准：①首次行IVF或ICSI助孕治疗且行新鲜胚胎移植者（无论是否有生育史）；②行常规黄体期长方案超促排卵。排除标准：①女方年龄＞40岁；②合并宫腔粘连、子宫畸形、子宫腺肌病、子宫内膜异位症等；③既往曾因其他原因行子宫手术者，如子宫肌瘤或腺肌瘤剔除术、宫角妊娠切除术等；④合并未控制的内分泌异常；⑤夫妻任一方染色体异常。

1.2 促排卵方案入组患者促排方案均为黄体期长方案，所有患者根据其年龄、体质量、卵巢功能等在黄体中期予肌注达菲林0.8～1.875 mg降调节（IPSEN PHARMA BIOTECH，法国），达降调标准[雌二醇（E2）＜50 pg/mL，黄体生成激素（LH）＜5 U/L，卵泡直径＜10 mm，子宫内膜厚度＜5 mm]予以促性腺激素（Gn）促排卵，根据卵泡生长发育情况及血激素水平调整用药。当直径≥18 mm卵泡数占直径≥14 mm卵泡数的50%时，停止使用Gn，肌注人绒毛膜促性腺激素（hCG，丽珠集团丽珠制药厂）5 000～10 000 IU或重组人绒毛膜促性腺激素（r-hCG，默克雪兰诺，意大利）250 μg，注射后34～36 h取卵。取卵日开始每日肌注黄体酮注射液60 mg行黄体支持。

1.3 移植方案我中心对首次行胚胎移植的患者，如行囊胚移植则尽量建议移植1个囊胚，如行卵裂期胚胎移植则胚胎移植数不超过2个；对于瘢痕子宫患者，无论移植何种胚胎均尽量建议行单胚胎移植。A组患者中有125例行囊胚移植（移植胚胎数125个），124例行卵裂期胚胎移植，其中单卵裂期胚胎移植患者86例（移植胚胎数86个），双卵裂期胚胎移植患者38例（移植胚胎数76个）。B组患者中有1 258例行囊胚移植（移植胚胎数共1 258个），1 824例行卵裂期胚胎移植，其中单卵裂期胚胎移植患者251例（移植胚胎数共251个），双卵裂期胚胎移植患者1 573例（移植胚胎数共3 146个）。

1.4 临床结局判断标准临床妊娠：胚胎移植后33～35 d，B超见孕囊诊断为临床妊娠，异位妊娠也计为临床妊娠。活产：妊娠满28周并分娩存活婴儿。胚胎着床率=着床胚胎数/移植胚胎数×100%（单胚胎移植双胎妊娠着床数计为1）；临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%；流产率=流产周期数/临床妊娠周期数×100%；早产率=早产周期数/临床妊娠周期数×100%；活产率=活产周期数/移植周期数×100%；多胎率=双胎及以上妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%。

1.5 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。定量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。定性资料以率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者一般资料比较A组249个周期，B组3 082个周期。A组年龄、体质量指数（BMI）高于B组，不孕时间、窦卵泡数（AFC）低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），2组患者基础卵泡刺激素（bFSH）水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2 组患者促排卵情况及实验室指标比较2组Gn时间、hCG日LH水平、hCG日内膜厚度、MⅡ率、2PN受精率、胚胎形成个数和优胚率差异无统计学意义（P＞0.05）。A组Gn总量高于B组，hCG日E2及P水平、获卵数低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 2 组患者临床结局比较

2.3.1 囊胚移植患者临床结局1 383例囊胚移植患者中（均为单囊胚移植），2组的优胚移植率、胚胎着床率、临床妊娠率、异位妊娠率、早期流产率、晚期流产率、活产率和多胎率差异无统计学意义（P＞0.05）；早产率A组高于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3.2 单个卵裂期胚胎移植患者临床结局337例行单个卵裂期胚胎移植患者中，2组晚期流产率和多胎率均为0。2组优胚移植率、胚胎着床率、临床妊娠率、异位妊娠率、早期流产率、活产率差异无统计学意义（P＞0.05）；早产率A组高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.3.3 双卵裂期胚胎移植患者临床结局1 611例行双卵裂期胚胎移植患者中，A组患者的优胚移植率、胚胎着床率、临床妊娠率、活产率和多胎率均低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组异位妊娠率、早期和晚期流产率、早产率差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

3 讨论

21世纪初期，我国的剖宫产术指征相对宽松，剖宫产率升高同时也增加了合并瘢痕子宫的女性远期并发症如再次妊娠后前置胎盘、胎盘植入、瘢痕部位妊娠和子宫破裂等发生的风险[4-6]。另有研究指出，剖宫产手术及子宫瘢痕本身可导致盆腔环境、子宫结构功能及内膜性状的改变，从而造成不孕、流产和早产等不良孕产结局[7]。

表2 2组患者促排卵情况及实验室指标比较

表3 2组患者囊胚移植临床结局比较[%（n/n）]

表4 2组患者单卵裂期胚胎移植临床结局比较[%（n/n）]

表5 2组患者双卵裂期胚胎移植临床结局比较 [%（n/n）]

本研究结果显示，A组患者平均年龄高于B组，考虑原因之一为既往医疗常规建议剖宫产后至少严格避孕2年[8]，且部分高龄女性在二胎政策放开后选择尝试再生育，而B组中包括了部分未生育者，且所有患者均无严格避孕要求，所以该组患者年龄较轻。女性年龄增加还可导致对生育的紧迫感加重，其诉求于生殖医学的可能性更高，因此不孕时间可能更短。另一方面，女性年龄与卵巢功能密切相关[9]。本研究发现，促排卵过程中A组较B组Gn用量上升及获卵数减少（P＞0.05），但是经过促排卵方案的个体化调整及良好的实验室支持，A组患者仍获得了与B组类似的成熟卵率、受精率、胚胎数及优胚率（P＞0.05）。虽然既往的研究显示女性年龄是影响ART临床结局的独立因素，但其本质是随着女性年龄的增加，IVF周期中所获取的可利用胚胎及优质胚胎数目减少、胚胎异常率升高，进而影响ART成功率[10]。本研究中A组患者年龄虽然高于B组，但2组均未纳入＞40岁的人群，一定程度上减少了高龄对IVF妊娠结局的不利影响，且对于初次行胚胎移植的患者，原则上选择评分最佳的胚胎进行移植，而胚胎的形态学评分一定程度上可反映胚胎质量并预测妊娠结局，考虑可能在移植优胚率类似的情况下2组患者年龄的差异对临床结局的影响较小。

有研究认为，剖宫产手术史可从多个方面对ART结局产生不良影响，如增加胚胎移植难度[11]、瘢痕本身导致宫腔结构改变影响正常子宫内膜蠕动[3]、形成的瘢痕憩室导致局部炎症反应等降低子宫内膜容受性[12]。王雅琴等[13]和李萍等[14]的研究均指出剖宫产后瘢痕子宫降低IVF-ET患者的胚胎着床率和临床妊娠率，但这两项研究未针对不同时期胚胎或移植胚胎数进行分组分析。而Patounakis等[11]的研究显示尽管瘢痕子宫患者需要更长的胚胎移植时间，但与非瘢痕子宫者相比，2组的生化妊娠率、临床妊娠率及活产率差异无统计学意义（P＞0.05），进一步的Logistic回归分析在校正了年龄、胚胎移植时间、移植胚胎数及胚胎评级等混杂因素后仍得到了类似的结果。本研究结果显示，在囊胚移植者及单卵裂期胚胎移植者中，A组与B组患者的胚胎着床率、临床妊娠率、异位妊娠率、流产率、活产率和多胎率相似（P＞0.05），这与王婷等[15]的研究结果一致。但本研究囊胚移植者及单卵裂期胚胎移植者中均提示瘢痕子宫患者早产率高于非瘢痕子宫患者（P＜0.05），这可能与前次剖宫产导致的宫颈损伤及瘢痕组织形成对子宫功能的影响有关[16]。有病例对照研究指出剖宫产是再生育患者发生早产的危险因素[17]。2019年Zhang等[18]的Meta分析也支持此观点。本研究还发现，在双卵裂期胚胎移植者中，A组优胚移植率低于B组（P＜0.05），这与我中心的移植策略有关，对于胚胎评分较好的瘢痕子宫患者，我中心均建议行单胚胎移植以减少多胎妊娠导致子宫破裂等严重孕产期并发症发生的风险，仅少部分胚胎评分较差的瘢痕子宫患者行双胚胎移植，因此胚胎因素可能是导致双胚胎移植者中瘢痕子宫患者胚胎着床率、临床妊娠率、活产率和多胎率均显著性下降的原因，但该部分患者例数较少，与B组中双卵裂期胚胎移植患者的例数差距过大，可能会造成结果偏倚，后续仍需扩大样本量进行进一步分析。

综上，在胚胎条件类似并行单胚胎移植的情况下，剖宫产后瘢痕子宫患者可获得与非瘢痕子宫患者类似的胚胎种植率、临床妊娠率及活产率，但瘢痕子宫患者仍面临着早产率升高的风险。对于剖宫产后瘢痕子宫的患者单囊胚移植是安全有效的胚胎移植策略。双胚胎移植的临床结局与瘢痕子宫的关系及其相关风险仍需进一步研究。严格把控剖宫产手术指征仍是预防再生育患者孕产期并发症最有效的方法。