肠道菌群和呼吸系统疾病相关性的研究进展

肖锶瑶，张纾难

随着微生物分析技术和生物信息学的发展，如高通量微生物16SrRNA基因测序技术极大地丰富了微生物的检测手段，微生物研究进入一个新的阶段。肠道是重要的免疫器官，是免疫细胞发育的关键部位［5］。肠道菌群及其代谢物通过调节远端器官的免疫功能影响疾病的发生发展是目前研究的热点问题之一，如“菌群-肠-脑轴”［6］、“菌群-肠-肝轴”［7］的提出说明肠道菌群和脑、肝脏等器官及相关疾病存在密切联系。近年来，“肠-肺轴”越来越受到人们的关注，研究表明，呼吸系统疾病和抗生素的使用常导致肠道菌群多样性和菌群结构的改变，而多种肠道疾病如溃疡性结肠炎等同样会引起呼吸系统症状和呼吸道菌群改变，肠道微生物制剂的应用有助于减轻肺部症状和预防肺部疾病［8-11］。本文检索了中英文数据库2015-01-01至2020-06-10有关“肠道菌群”“肠道微生物群”“肠道微生态”“肺-肠轴”的文献，将最新研究进展进行综述，以期为呼吸系统疾病的发病机制研究和治疗提供新的思路。

本文要点：

（1）总结了肠道菌群和呼吸道菌群的组成、结构、来源，以及其在疾病发生过程中可能的作用机制；（2）分别从中西医角度探讨了肠道菌群与多种呼吸系统疾病之间的交互影响，深入阐述了人体“肠-肺轴”在生理、病理上的联系；（3）对多系统之间的交互作用和中医药的作用机制提出了展望。

1 肠道菌群和呼吸道菌群概述

肠道菌群的数量和种类极其丰富，其生物群特征通过简易取材的粪便分析即可得到，是目前对于微生态系统研究最深入的领域。肠道菌群的相对丰度在门水平上相对保守，最常见的4个细菌门为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门；在种属水平上，肠道菌群则存在显著的个体差异，其中拟杆菌属、双歧杆菌属、粪杆菌属、梭菌属、梭状芽孢杆菌属和乳酸菌属则是最常见的细菌菌属［3］。肠道菌群的组成和微生物群结构受到宿主基因、分娩方式、年龄、饮食、环境空气暴露、抗生素、肥胖和过敏等一系列因素影响［4，12-15］，健康人肠道菌群维持动态平衡，微生态环境相对稳定，为生命体的能量供给、免疫系统发育等生理过程提供支持。

目前认为肠道菌群参与疾病发生的机制包括影响肠道屏障功能、肠道黏膜免疫以及肠道微生物代谢物短链脂肪酸的调节作用。位于结肠隐窝入口处的杯状细胞激活Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）和核苷酸寡聚化结构域样受体（nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLR）的配体触发相邻杯状细胞（goblet cell，GC）中黏蛋白MUC2的分泌和释放，产生细胞间缝隙连接信号，形成具有两层黏液层的物理屏障，将肠腔内微生物群与宿主上皮隔开，保护结肠隐窝不受穿透内黏液层的细菌侵袭［16］，肠道菌群紊乱导致肠道内杯状细胞产生的黏蛋白MUC2、紧密连接蛋白ZO-1减少，肠道黏膜通透性升高，物理屏障破裂，肠道共生菌及代谢产物透过黏膜屏障发生移位，诱发炎性反应和黏膜损伤［17］。受到病原微生物侵袭时，可以观察到肠黏膜的一系列免疫反应，如自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）对病原体的识别杀伤，树突状细胞（dendritic cells，DC）或巨噬细胞吞噬病原体并转移到肠系膜淋巴结（mesenteric lymph node，MLN），而MLN促进T、B淋巴细胞增殖分化，T淋巴细胞通过释放白介素（interleukin，IL）-10、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β等下调免疫反应的细胞因子，肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，iEC）、杯状细胞、浆细胞释放分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）等，共同抑制肠黏膜炎性反应［9］。此外，肠道微生物的代谢物短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）是由肠道的有益菌分解、消化纤维时释放的物质，其中乙酸、丙酸、丁酸对人体免疫调节作用更为显著，且SCFA可通过直接抑制组蛋白去乙酰化酶调节基因表达和G蛋白耦连受体传递信号两条途径而调节宿主免疫反应，不仅参与肠黏膜局部免疫，也参与介导肠外T淋巴细胞的分化，维持辅助性T淋巴细胞（helper T cell，Th）1/Th2、Th17/Treg平衡。SCFA受到肠道菌群比例和数量的影响，当肠道菌群紊乱时免疫平衡也会受到不同程度的破坏［18］。

对于呼吸道菌群的研究尚处于起步阶段，由于支气管纤毛的清洁作用和肺部自身免疫功能，过去人们长期认为健康的肺脏是无菌的环境，随着近年来高通量测序技术的应用，研究者们发现呼吸道同样定植着微生物群［19］。呼吸道作为开放性器官而与外界直接相通，与口咽、消化道等器官相邻，空气、饮食、胃食管反流等因素均会使微生物到达呼吸道。健康成年人下呼吸道最常见的细菌门为包括链球菌属和韦荣球菌属在内的厚壁菌门、包括普雷沃菌属在内的拟杆菌门、变形菌门和放线菌门，呼吸道菌群数量明显少于肠道菌群，且种类组成与口咽微生物十分相似，因此认为健康成年人呼吸道菌群主要来源于口咽部。呼吸道菌群并非长期稳定存在，而是随着呼吸运动、气体不断与外界进行交换，在黏液、纤毛以及呼吸道免疫反应的作用下，呼吸道菌群只在呼吸道中短暂停留［20］。呼吸道微生物组成被证实与宿主的基线天然免疫激活有关，并可以促进肺泡巨噬细胞的极化和促进Th17细胞及IL-17的产生［5］。肺部疾病的发生与呼吸道菌群的改变存在关联，已发现婴儿出生后1个月肺部特定的定植菌对其长大后发生哮喘的风险有预测作用，且是发生喘息的危险因素，而在不同表型的哮喘患者中可以观察到呼吸道菌群组成结构的差异［21］，但由于呼吸道微生物群是高度可变的，因此这种改变是疾病发生的原因还是结果尚不能明确，与肠道菌群之间如何相互影响也是目前亟待解决的问题之一。

2 肠-肺轴

肠-肺轴是指肠道和肺部通过共生微生物而对免疫功能产生远距离交互影响，是一种双向轴，即呼吸道菌群、肠道菌群和呼吸系统疾病、消化系统疾病之间相互串扰［22］。组织胚胎学为肠-肺轴提供了理论依据，研究证实肺和肠在胚胎上有共同的起源，原肠的前肠分化为喉以下的肺与气管，原肠内胚层分化为呼吸道上皮与腺体，原肠的中肠和后肠则分化为大肠等组织；结构上，肠道和呼吸道均由柱状上皮细胞组成，均有具有分泌功能的杯状细胞。肠道和呼吸道的微生物群互相关联又相互影响，在慢性支气管炎大鼠中，肠道和呼吸道微生态系统呈现同步动态紊乱［23］，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者的肺部菌群富含肠杆菌科细菌［24］。肠道和呼吸道共生菌对远端器官交互调节，肠道的分节丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）通过促进肺Th17免疫调节作用而增加IL-22的产生，有利于增强肺对金黄色葡萄球菌和真菌的抵抗力［25-26］；肺炎克雷伯菌感染的小鼠经植物乳杆菌治疗后，肺固有免疫细胞巨噬细胞和中性粒细胞数量与细胞因子角质细胞趋化因子（keratinocyte chemoattractant，KC）、IL-6 水平降低［27］；在自身免疫性关节炎模型中，SFB会诱导肠道T滤泡辅助（T follicular helper，TfH）细胞增强抗体的产生，从而远程调节系统性疾病［28］。

综上所述，肠-肺轴现象不仅存在，更在免疫调节作用中彰显出巨大潜力，当肠道物理屏障被打破后，病原体随淋巴循环或血液循环迁移到肺部，引起肺部免疫反应，但对于呼吸道菌群如何影响肠道菌群和肠道疾病的发生尚不清楚。

通过对建筑、结构、MEP等各专业模型的管线综合深化设计后，对设计中存在的“错、漏、碰、缺”等问题进行了处理。但要完成符合现场安装需求的预制加工图纸，对模型的细化修正工作不能只停留在模型及图纸层面上，必须要结合施工现场、施工工艺以及经济等相关因素综合考虑，对于纯理想主义的深化设计图纸，未考虑现场实际偏差等，工厂化预制很容易造成很大的损失。如果预制完成后，在安装时才发现预制的半成品与实际情况不符，那工程化预制就毫无意义可言。管线综合优化、合理化及现场核对工作对于工厂化预制非常重要。

3 肠道菌群与呼吸系统疾病

3.1 呼吸道感染性疾病 微生物侵袭是呼吸道感染最常见的病因，呼吸道承担着与外界进行气体交换的生理功能，时刻暴露在外界环境的刺激中，细菌、真菌、病毒等微生物突破呼吸道免疫防线即会引起宿主呼吸道感染。呼吸道感染与肠道菌群之间有着密切的联系，表现为双向的交互影响，呼吸道感染会引起肠道菌群改变和肠道功能变化，而肠道菌群失调会通过改变肺部微生物群而加重呼吸道疾病，甚至成为呼吸系统疾病的不良预后因素［24］。呼吸道合胞病毒、H1N1流感病毒感染均可导致小鼠肠道微生物群多样性显著改变，表现为拟杆菌门数量增加、厚壁菌门中毛螺菌属和乳杆菌属的相对丰度显著下降，引起肺炎脓毒症的革兰阴性杆菌假腮腺伯克霍尔德菌感染过程中出现变形菌门明显增加，放线菌门减少；此外，病毒性肺部感染还导致与肠道炎症相关的指标粪便Lipocalin-2水平和黏蛋白MUC5AC水平显著升高［29-30］。H9N2呼吸道感染小鼠出现体内葡萄球菌属、链球菌属和棒状杆菌属显著增加，而作为有益菌的乳杆菌属则显著降低，肠道上皮细胞中的ZO-1、Occludin等紧密连接蛋白明显下调，肠壁通透性增强，黏膜屏障被破坏［31］。临床研究存在类似结果，反复呼吸道感染的儿童与健康儿童相比，表现为大肠埃希菌、肠球菌数量升高，乳酸菌属、普雷沃菌属、双歧杆菌属细菌数量降低，而真菌数量间无明显差异［32］。以抗生素诱导的菌群失调小鼠出现拟杆菌门菌量减少和厚壁菌门菌量增多，炎性因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α表达水平以及肠屏障相关基因ZO-1和Occludin的表达均明显降低，小鼠感染肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，Mp）后肺组织Mp载量和炎症病理评分增加，脾淋巴细胞中分泌干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）的CD4+T细胞减少，表明菌群失调会引起免疫失调，加重肺部感染［33-34］。

肠道菌群对呼吸道具有保护作用，其中SFB是定植在回肠末端的肠道共生菌，在调节宿主免疫、保护肺组织过程中发挥着重要作用。研究发现，SFB可促进肺炎链球菌感染后中性粒细胞分解，为免疫缺陷小鼠提供肺保护［35］，缺少肠道微生物群的宿主则缺失这种保护，如肠道菌群缺失的鸡在感染H9N2流感病毒后，呼吸道和胃肠道Ⅰ型干扰素反应均显著下调［36］；当接受同样的细菌或真菌刺激时，肠道菌群缺失的小鼠与常规小鼠相比更易出现感染，具有免疫调节作用的IFN-γ、IL-1β和IL-17水平和NFκBp65磷酸化程度降低，巨噬细胞吞噬能力降低，病菌传播、炎症、器官损伤和死亡率明显增加；进行粪便微生物区系移植（fecal microbiota transplantation，FMT）重建肠道微生物群的结构后，肺部细菌真菌计数、TNF-α和IL-10水平恢复正常，而FMT发挥作用与TGF β1/Smads/ERK信号通路相关［37-39］。对于物理性损伤，如放疗引起的放射性肺炎中同样观察到肠道菌群对肺组织的保护性调节作用［40］。益生菌干预对呼吸道感染性疾病具有预防作用，预防性气道内注射乳酸菌可使支气管肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α的分泌量显著减少，有助于预防铜绿假单胞菌肺炎［41］。肠道微生物奥氏梭状芽孢杆菌产生的代谢物脱氨基酪氨酸（desaminotyrosine，DAT）可以通过增强Ⅰ型IFN信号预防流感［42］。一项超过10 000人的关于预防呼吸道感染的系统综述和荟萃分析显示，联合使用合生素补充剂使呼吸道感染的比例降低了16%［43］。

3.2 气道过敏性疾病（airway allergic disease，ADD） 支气管哮喘、过敏性咳嗽等均属于ADD，近年来随着环境污染加重ADD发病率逐渐升高。致敏使小鼠肠道中拟杆菌门的紫单胞菌科和普雷沃菌科以及厚壁菌门的毛螺菌科减少，且这种改变与年龄增长和BMI增加表现出一致性［44-45］。研究显示，哮喘的严重程度与厚壁菌门疣微菌科的艾克曼菌有关，补充艾克曼菌后气道炎性反应减轻［46］。在哮喘患者中，链球菌和大肠埃希菌-志贺菌的聚集与哮喘固定性气道阻塞相关［47］。肠道菌群有影响宿主先天免疫系统发育和肺内免疫反应的作用，如肠道细菌分泌的组胺可以抑制致敏小鼠肺内炎性细胞浸润和炎性因子的分泌［48］，而肠道假丝酵母菌的过度生长则会加剧小鼠的ADD［49-50］。肠道菌群中的鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌对过敏性气道炎症具有保护作用，可以预防哮喘小鼠气道功能恶化和促进肠道微生物组成恢复，其免疫机制包括抑制Th2相关反应、增加Th1细胞因子的表达和肠道黏膜Treg的蓄积［51-53］。研究发现，膳食纤维的摄入和土壤暴露支持免疫耐受，如膳食纤维增加拟杆菌门和放线菌门的比例，降低厚壁菌门和变形菌门的比例，使乳酸菌、双歧杆菌等益生菌数量明显升高；土壤暴露使肠道拟杆菌门比例高于厚壁菌门，且这种改变促进了Th1/Th2、Th17/Treg免疫平衡［54-55］，有望为未来ADD的预防和治疗提供新的策略。

3.3 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD） COPD是以气流受限为特征的中老年常见慢性呼吸系统疾病，COPD患者发生炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）和肠道症状的概率增高，而IBD也是COPD和哮喘的危险因素之一［10］。吸烟和空气粗、细颗粒物是COPD的重要病因，香烟烟雾和空气污染中的有害气体和有害颗粒可导致肠道细菌多样性降低，菌群结构变化，表现为梭状芽孢杆菌数量升高、毛螺菌科细菌数量下降，拟杆菌门与厚壁菌门比例在不同环境暴露中发生不同改变；同时在上呼吸道可以检测到空气粗、颗粒物的沉积，其通过黏液、纤毛的运动从气道输送到胃肠道引发肠黏膜炎症，引起肠道黏蛋白MUC2和紧密连接蛋白表达减少、炎性标志物表达显著增加等一系列改变，这也是IBD发生的机制之一［56-58］。与戒烟前相比，戒烟后宿主拟杆菌门和变形菌门增加，厚壁菌门和放线菌门减少［59］。服用干酪乳杆菌有助于增强吸烟者NK细胞活性，抵抗吸烟引起的不适症状［60］。COPD患者常伴随功能性胃肠疾病，一项多中心前瞻性研究显示，肠道系统症状的严重程度与COPD严重程度具有高度一致性，体现了肠-肺轴的紧密联系［61］。COPD患者肠道和肺部菌群发生变化，而这种变化打破了宿主原有的动态免疫平衡，使呼吸道更易受到病原微生物的侵袭，通过对COPD急性加重期和稳定期患者进行研究发现肠道微生物群结构组成与宿主炎性因子及肺功能存在相关性，霍氏真杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、Anaerostipes菌可减轻COPD患者炎症，而普雷沃菌-9、肠球菌、Lachnoclostridium菌等则与COPD急性加重和临床指标的恶化有关［62-63］。目前对于COPD患者尚缺乏确切的肠道微生物群落研究，COPD的发生与肠道菌群改变的因果关系尚不明确，而采用益生菌联合治疗能否缓解COPD等问题值得更进一步的探讨。

3.4 囊性纤维化（cystic fibrosis，CF） CF是一种常染色体隐性遗传病，主要累及胃肠道和呼吸道，易造成呼吸道反复感染和营养不良，病死率极高。研究表明，患有CF的婴儿出生1年后的个体内细菌多样性（α多样性）没有达到预期标准，拟杆菌门在出生后6周即明显降低，1年内持续出现罗斯菌属的减少和韦荣球菌属的增加，并与气道恶化呈显著相关［64］。以韦荣球菌、链球菌、双歧杆菌、拟杆菌组合的一组细菌在CF患儿上呼吸道和肠道表现出较高的相对丰度，在铜绿假单胞菌定植和首次气道恶化前可以观察到拟杆菌、双歧杆菌在肠道标本中的显著减少和沙门菌在呼吸道中的显著增加；母乳喂养的CF患儿肠道微生物多样性显著增加，且首次气道恶化时间延长，说明肠道菌群组合可预测CF的早期临床结局，而母乳喂养对改善肠道菌群结构是一种保护因素［65-66］。维生素D（vitamin D，VD）缺乏是CF患者气道炎症加重的危险因素之一，VD缺乏的CF患者表现出γ-变形菌纲的增加，且存在大量潜在致病菌种，VD充足者的肠道富含拟杆菌门，补充VD3后肠道菌群中乳球菌属显著增加，韦荣球菌属大幅减少［67］。

慢性呼吸道感染是导致CF患者死亡的直接原因，而胃肠道并发症是CF患者早期就诊的主要原因，粪钙保护素（fecal calprotectin，Fc）是反映肠道炎性状态的指标，CF患者因呼吸恶化经抗生素治疗后Fc水平下降，这一过程反映了抗生素可通过改善肠道菌群而减轻炎性反应［68］。

综上所述，CF作为以呼吸道症状和消化道症状为临床特征的疾病，潜在体现了肺和肠道的相关性，这种相关性与特定的肠道菌群组成而非呼吸道菌群有关，通过早期改善肠道微生物群结构可能是未来防止CF患者呼吸恶化的治疗方式之一。

3.5 肺结核 肺结核是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的具有传染性的肺部疾病，研究发现Mtb会引起肠道菌群的改变，肠道菌群失调也会使宿主对Mtb的易感性增加［69-70］。与健康人相比，肺结核患者具有肠道微生物群落多样性降低的特点，表现为厚壁菌门的减少和变形菌门的增加，菌属水平上为促炎细菌普雷沃菌属、条件致病菌肠球菌属的上调，以及瘤胃球菌科、双歧杆菌科、普拉梭菌、罗氏菌、罗斯拜瑞菌等SCFA产生菌和相关代谢途径的显著减少，说明Mtb通过减少SCFA的产生而对机体的免疫调节和炎性反应产生影响［69，71］。早期感染肝螺旋杆菌（helicobacter hepaticus，HH）致肠道微菌群改变的小鼠对Mtb致病敏感性显著增加，肺组织观察到更为严重的炎性细胞聚集和免疫应答降低，导致宿主失去对Mtb的保护；肺损伤与活化的T淋巴细胞聚集之间存在相关性，HH感染小鼠结肠IL-10 mRNA的表达增加，抗IL-10受体抗体对Mtb的攻击具有保护性［72-73］。关于Mtb感染的免疫机制一直是研究者们关注的问题，研究发现抗生素诱导的肠道菌群失调降低了肺微粒体的表达，参与Mtb感染免疫应答的DC功能和表达受损，激活CD4+T细胞的能力降低，效应T细胞和记忆T细胞的数量减少，肺中Treg水平提高，对Mtb的易感性增加［70］。此外，一项关于活动性肺结核患者T细胞免疫应答的队列研究结果显示，机体对Mtb做出免疫反应与黏膜相关的恒定T细胞（mucosal associated invariant T cells，MAIT）的积聚有关，而MAIT的丰度和功能又受到肠道微生物丰度的影响［74］。传统抗结核药物会明显降低肠道菌群丰度［69］，接受乳酸菌治疗对肺微粒体的刺激有增强作用，补充乳酸菌可以恢复肺DC的表达以及抗Mtb的免疫应答［70］，故探究肠道微生物组成与Mtb免疫机制之间的联系可能是未来结核病防治的研究方向。

3.6 肺癌 肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，死亡率居于我国恶性肿瘤第一位，近年来其发病率和死亡率不断增长［75］。通过对肺癌患者肠道微生物的检测发现，与健康人相比，肺癌患者肠道菌群的个体内微生物多样性（α多样性）没有降低，而群组间微生物多样性（β多样性）有显著差异；肺癌患者肠道微生物生态系统呈密度降低和细菌多样性丧失的特点，菌群结构的变化为酸杆菌门和厚壁菌门丰度降低，变形菌门和疣微菌门丰度升高，并在科属水平上体现出更大的差异，表现为肠杆菌科、链球菌属、普雷沃菌属、肠球菌数量增加，布劳特菌属、粪球菌属、双歧杆菌属、毛螺菌科和等益生菌属较少［76］。另一项针对非小细胞肺癌的临床研究发现患者肠道中包括普拉梭菌、柔嫩梭菌、梭状芽孢杆菌I群、瘤胃球菌、梭菌群ⅩⅣa和罗氏菌属在内的大多数丁酸产生菌明显减少［77］。肠道菌群结构的改变与肿瘤标志物之间也存在关联，分别以神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、 细 胞 角 蛋 白 19片 段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）升高为表现的肺癌患者菌群结构有各自的特征，如NSE升高者主要表现为拟杆菌门的减少与肠杆菌科、梭杆菌科和疣微菌门的丰度增加，CEA升高者的拟杆菌和链球菌含量较高，CYFRA21-1升高者则是普雷沃菌科和韦荣球菌科的相对富集［78］。对肺癌患者呼吸道菌群的研究结果显示，不同肺癌类型具有不同的呼吸道菌群，以呼吸道菌群作为生物标志物可区分肺鳞状细胞癌和肺腺癌［79-80］，但不同肺癌类型与肠道菌群之间是否存在类似的联系尚缺乏相关研究支持。SCFA在肺癌发生过程中对宿主具有保护作用，SCFA中的丙酸可诱导肺癌细胞凋亡和细胞周期阻滞，对肺癌具有治疗作用［77，81］。

4 中医学与肠-肺轴

中医学早在几千年前就已认识到肺与肠之间的紧密联系，《黄帝内经》在经脉循行中记载手太阴肺经与手阳明大肠经互为表里，《灵枢·本输》所云“肺合大肠”即是肺与大肠相表里的来源。古代医学虽限于时代背景和科技手段没有认识到肠道菌群的存在，但已从生理到病理角度认识到呼吸道和肠道之间有着密不可分的联系，在临床中观察到肺病及肠和肠病及肺的现象。五行学说是中医学的理论基础，土生金是五行生化的规律，古人依据五行关系制定的培土生金治法至今仍广泛应用，古籍中亦记载了许多肺肠同治的著名方剂，如健脾益肺的参苓白术散、治疗肺热下移大肠所致泄泻的葛根芩连汤、阳明温病中宣肺泄腑的宣白承气汤等，在历史的长河中已充分证明了其临床有效性。古代医学家更在千年前便使用多种动物粪便作为中药治疗有关疾病，可视为现代FMT技术的最早起源。

随着现代医学的发展，研究者们以现代科学技术研究中医药治疗疾病的靶点途径，希望阐明中药的作用机制以便更有针对性地应用于临床。仝小林院士团队采用葛根芩连汤治疗2型糖尿病即是通过调整肠道菌群的机制实现的［82］。黄芩、鱼腥草等中药在中医学中被认为有清肺热的作用，黄芩有效成分黄芩黄酮通过抑制体内补体系统的过度激活，可以改善甲型流感病毒诱导的小鼠急性肺损伤（acute lung injury，ALI）［83］；鱼腥草提取物鱼腥草多糖可以逆转甲型流感病毒感染引起的肠道菌群变化，减少肠道黏液物质的分泌，恢复肠道屏障系统，维持肠道内环境的稳定，抑制肺和肠道炎性反应［84-86］。葛根芩连汤有解表清里之功效，实验证明葛根芩连汤通过减轻肺水肿和微血管通透性，对脂多糖诱导的ALI模型小鼠的肺组织具有保护作用，免疫组化显示抑制磷脂酰肌醇三激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶（PI3K/Akt）信号通路是葛根芩连汤抑制ALI细胞凋亡的主要途径［87］。在分别采用治肺、治肠和肺肠合治3种治法治疗过敏性哮喘合并菌群失调的动物实验中，发现肺肠合治法对模型大鼠的肺功能和肠道菌群恢复效果优于单纯治肠或治肺法［88］，这从治疗角度说明了呼吸道和肠道之间的交互作用。目前对于肠道菌群和呼吸系统疾病的关系虽受到越来越多的关注，但中医药在其中处于何种地位、通过何种机制发挥何种作用仍有大片空白，需要更多的实验和临床研究支持。

5 小结与展望

肠道菌群及其代谢物在人体免疫系统发育和成熟过程中发挥着重要作用，参与多种呼吸系统疾病的免疫反应过程，肠道菌群和呼吸系统疾病之间的关系正在被逐渐揭示，肠-肺轴的理念和人体不同系统之间的交互作用体现了中医学的整体观念，中医药在其中大有可为。肠道菌群与呼吸系统疾病的交互影响及对肠-肺轴之间的作用靶点已受到研究者的关注，但仍然存在许多尚未解决的问题，如肠道菌群改变与呼吸系统疾病之间的因果关系、两者串扰作用的时效性、COPD患者肠道菌群的生物学特征、微生物制剂发挥呼吸道保护作用所需的时间和剂量、中医药作用的通路机制等，值得进一步探索研究，以为呼吸系统疾病的防治提供新的治疗途径。

本文文献检索策略：

计算机检索PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台2015-01-01至2020-06-10的相关文献。英文检索关键词为：intestinal flora、gut microbiota、intestinal microecology、gastrointestinal microbiome、respiratory system、gut-lung axis；中文检索关键词为：肠道菌群、肠道微生态、呼吸系统、肠-肺轴。

作者贡献：肖锶瑶负责文献/资料收集和整理、撰写和修订论文；张纾难负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责，监督管理；肖锶瑶和张纾难负责文章的构思和设计。

本文无利益冲突。