骨量-肌量减少性肥胖综合征与2型糖尿病关系的研究进展

万家敏，赵柯湘，孙悦，邓紫丹，罗成，肖谦

我国人口老龄化问题日益严峻，预计到2050年，我国老年人数将达约4亿，老年人群的健康问题已引起广泛关注。肌肉减少症、骨质疏松、肥胖、2型糖尿病、高血压、心脑血管疾病等发病率随增龄呈上升趋势，多病共存对老年人群的健康造成了极大危害。2014年ORMSBEE等［1］首次提出了骨量-肌量减少性肥胖综合征（osteosarcopenic obesity，OSO）这一概念，用以描述具有低肌肉量合并低骨量的肥胖人群。ZAMBONI等［2］提出OSO是指同时存在骨骼和肌肉质量及肌肉功能下降的肥胖人群。OSO主要包括3个身体成分的改变：（1）骨骼的变化，主要为骨量减少和/或骨质疏松；（2）肌肉的变化，表现为肌肉质量的减少和肌肉力量的下降，即肌肉减少症；（3）脂肪的变化，主要表现为脂肪成分的改变，或体内脂肪重新分布，脂肪组织渗入到肌肉和骨骼中［3］。

本研究背景及价值：

我国是人口大国，近年来人口老龄化问题日益严峻，老年疾病的管理及治疗耗费了巨大的社会资源，积极治疗增龄性疾病可提高患者生存率，改善其生活质量。老年疾病具有多病共存的特点，单一治疗其中一项疾病难以达到预期的治疗目标，多病共治已成为首要目标。肌肉减少症、骨质疏松、肥胖、2型糖尿病均为老年人常见疾病，研究骨量-肌量减少性肥胖综合征与2型糖尿病之间的关系对老年慢性病的治疗具有重要意义。

1 OSO的流行病学

OSO是3种疾病相互关联的综合征，是骨骼、肌肉、脂肪组织逐渐损伤、老化的结果。KIM等［4］对5 980例（男2 485例，女3 423例）50岁以上人群进行了研究，结果显示男性OSO患病率为13.5%，女性OSO患病率为25%。SZLEJF等［5］通过对434例50岁以上女性受试者进行研究发现，OSO患病率约为19%。OSO患病率也与性别、种族、民族相关，墨西哥一项研究发现，中老年女性OSO患病率为18.7%［5］，高于美国ILICH等［6］报道的检出率，表明OSO可能存在种族差异。韩国KIM等［4］研究发现，男性（n=2 485）OSO患病率为13.5%，女性（n=3 423）患病率为25.0%，表明OSO患病率可能存在性别差异。2018年MO等［7］通过对我国广西地区60岁以上女性进行研究发现，广西毛南族、苗族、仫佬族女性OSO的患病率分别为4.9%、11.5%、12.6%。韩国、美国和墨西哥等国家关于中老年女性人群的研究发现，OSO的患病率分别为5.4%、12.4%和18.7%［5-6，8］。OSO也可发生于年轻人中，一项针对2 551例18～21岁志愿者的研究发现，肥胖组的骨量、肌量较非肥胖组显著减少，肥胖的年轻人更容易发展为 OSO［9］。

2 OSO的诊断

目前对OSO的相关研究尚处于起步阶段，OSO暂无统一的诊断标准。OSO主要的检测方法包括双能X线吸收测定法（DXA）、生物电阻抗测量法（BIA）、定量CT（QCT）、磁共振（MRI）等。DXA主要测定骨密度、肌肉及骨骼质量，BIA主要测定身体成分，握力、步速测定、简易机体功能评估法（SPPB）、椅立试验、起立-行走试验等主要评估肌肉力量及身体活动能力。

OSO的诊断主要包括3个方面：（1）骨质疏松：世界卫生组织（WHO）建议对于绝经后女性和≥50岁男性T值≤-2.5可诊断为骨质疏松［10］。（2）肌肉减少症：骨骼肌质量指数低于参考范围下限的两个标准差（DXA：男性<7.0 kg/m2或女性<5.4 kg/m2，BIA：男性<7.0 kg/m2或女性<5.7 kg/m2）。《2018年欧洲肌肉减少症共识》提出从肌肉力量、肌肉质量及身体活动能力3个方面来诊断肌肉减少症，其中身体活动能力包括步速、SPBB评分、起立-行走试验及6米步速［11］。肌力低是定义肌肉减少症的首要指标，肌力低合并肌肉质量减少可确诊为肌肉减少症，在此基础上合并机体功能低下则诊断重度肌肉减少症。（3）肥胖：既往多采用WHO的定义诊断肥胖，即体质指数（BMI）≥30.0 kg/m2［12］。但由于BMI将脂肪比例计算在内，老年人肌肉、脂肪含量不协调，可能会出现BMI在参考范围而脂肪含量却超标的现象。因此有学者建议根据体脂率（PBF）诊断肥胖，即男性PBF>24.0%，女性>31.4%［13］。但由于OSO存在民族及种族等差异，因此仍需探索适合我国人群的OSO诊断标准。

3 OSO的发病机制

OSO的发生可能与增龄、体力活动减少、体内慢性炎性状态有关［14］。青少年时期，成骨细胞和肌肉细胞活跃生长，肌肉和骨骼快速建立联系，脂肪细胞生长速率维持在较低水平。随着增龄，成骨细胞和肌肉细胞的生成逐渐下降，机体的骨骼和肌肉质量、肌肉力量随之下降，脂肪细胞的生长逐渐加快，脂肪含量增加，脂肪细胞逐渐进入骨骼、肌肉组织中，分化并替代骨细胞和肌细胞。

随着年龄的增长，体内炎性反应逐渐增多，诱导间充质干细胞（MSC）谱系转化［3］。MSC谱系根据生长因子和微环境中的整体条件可产生多种细胞类型，包括心肌细胞、脂肪细胞和成骨细胞。在低度慢性炎症的情况下，促炎脂质递质、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的合成增加以及活性氧的存在，通过抑制成骨细胞生成和上调过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）γ来刺激脂肪生成和抑制成骨细胞生成，同时PPARγ抑制RUNX2（一种主要的成骨细胞因子），TNF-α促进破骨细胞生成。慢性高循环炎性标志物水平（白介素6、C反应蛋白和TNF-α）又与老年人较低的肌肉质量有关。因此，过度肥胖会加剧炎性反应并增强脂肪信号，最终结果是骨质流失、肌肉减少，脂肪细胞增多。这种MSC谱系的转化可能导致多种慢性疾病，其中就包括骨质疏松、肥胖和组织功能下降。

体力活动的减少可导致骨骼、肌肉质量减少及脂肪增加，骨量、肌量的减少又进一步导致体力活动减少，从而形成恶性循环。缺乏体力锻炼时，机体摄入能量大于消耗的能量，从而导致脂肪增加，而骨骼和肌肉质量及功能受损可能与脂肪增加引起的慢性炎症密切相关。

4 OSO与2型糖尿病的关系

糖尿病是全球最主要的慢性非传染病之一，近年来其患病率逐年上升，我国是糖尿病患者数量最多的国家，2019年国际糖尿病联盟（IDF）统计显示，我国65～99岁糖尿病患者数量约为1.356亿，预计2030年和2045年将增长到1.953亿和2.762亿［15］。我国糖尿病以2型糖尿病为主，全国流行病学调查显示2型糖尿病患病率为10.4%，男性为11.1%，女性为9.6%［16］。胰岛素抵抗被认为是导致2型糖尿病发生发展的主要原因，但2型糖尿病的具体发病机制尚不明确，目前仍在进一步研究中。我国2型糖尿病控制率仍不理想，未诊断糖尿病比例较高，占总数的63%［16］，血糖的控制及其并发症的治疗消耗了大量的医疗资源，对家庭及社会造成了巨大的负担。

肌肉减少症、骨质疏松、肥胖均与代谢性疾病的发生发展具有密切联系，而2型糖尿病是典型的代谢性疾病，因此，研究OSO与2型糖尿病的关系可为2型糖尿病的临床防治提供更多理论依据。

4.1 骨质疏松与2型糖尿病的关系 骨质疏松是一种逐渐进展的骨代谢性疾病，主要表现为全身性骨量减少、骨组织微结构被破坏、骨脆性增加和易发生骨折。有研究显示，髋骨骨折后第1年内致残率为50%，死亡率为15%～33%［17］。

骨质疏松是2型糖尿病最常导致的骨骼疾病。已有研究表明，2型糖尿病是骨密度下降相关性骨折的危险因素，2型糖尿病患者髋部骨折的发生风险较非糖尿病患者增加1.7倍［18］。糖尿病患者体内晚期糖基化终产物（AGEs）增加，刺激破骨细胞分泌更多的细胞因子（如白介素6），同时可以促进成骨细胞的凋亡，抑制骨形成，最终导致骨质疏松。2型糖尿病患者长期处于高血糖状态，一方面长期高血糖可引起骨骼内某些蛋白质、Ⅰ型胶原纤维合成减少，导致骨基质合成减少，影响骨形成；另一方面高血糖可导致渗透性利尿，增加尿钙、尿磷、尿镁等的排泄，进一步影响骨代谢。此外，某些降糖药物的使用也会对骨骼产生影响，如格列酮类降糖药物可能导致骨质疏松的发生，而二甲双胍、胰升糖素样多肽-1（GLP-1）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）可能对骨骼具有保护作用［19-20］。

在糖尿病病变过程中，诸多代谢产物通过多种信号途径影响骨质和骨量，引起骨质疏松的发生发展。反之骨骼作为一种内分泌器官，参与调解机体多种生理过程，与糖代谢之间存在共同的内分泌调节机制。成骨细胞可改善糖代谢，提高胰岛素敏感性和增加机体能量消耗。由成骨细胞分泌的骨钙素是反映骨形成的指标，骨钙素经过脱羧后形成的羧化不全骨钙素（ucOC）在糖代谢中起积极作用。骨骼对糖代谢的调节通过两个系统调控，在正反馈调节系统中骨钙素通过骨吸收转化为活性形式，并作用于胰岛β细胞以增加胰岛素的合成和分泌，胰岛素又可作用于成骨细胞并增加骨钙素和ucOC的产生；另一方面，瘦素通过中枢神经系统增强交感神经的兴奋性，而后者作用于成骨细胞，可抑制骨钙素脱羧，即瘦素控制的脂肪-脑-交感神经的负反馈控制系统［21］。

4.2 肥胖与2型糖尿病的关系 老年人肥胖主要表现为以腹型肥胖为主的中心性肥胖，而肥胖既是2型糖尿病的独立危险因素，也是2型糖尿病发生发展的重要诱因。我国一项纳入了24万人的研究结果显示，当男性腰围≥85 cm，女性腰围≥80 cm时，其患2型糖尿病的风险是腰围正常者的2.0倍和2.7倍［22］。腰围是预测胰岛素抵抗的敏感指标，腹部脂肪的增加可能引起肝脏、肌肉等组织的胰岛素抵抗，导致高胰岛素血症（HIS）。一项为期24年的研究结果显示，较高水平的基础胰岛素是预测空腹血糖受损和糖耐量异常的一个重要指标，高胰岛素水平与胰岛素抵抗、高血压、血脂升高、肥胖之间具有密切关系，高胰岛素水平是导致2型糖尿病的一个最主要因素。同时，较高的胰岛素水平也可以引起肥胖的发生，一方面较高的胰岛素水平可以加快糖代谢、降低血糖，引起人体饥饿感增加，从而增加进食量；另一方面高胰岛素可以加快肝脏组织中脂肪合成，促使血液中的脂肪沉积在脂肪组织中，同时抑制脂肪组织中脂肪的分解，导致脂肪蓄积［23］。

4.3 肌肉减少症与2型糖尿病的关系 肌肉减少症是一种与增龄相关的以肌肉质量减少、肌肉力量和/或躯体功能下降为主要表现的疾病。有研究显示，70岁以上老年人肌肉减少症的患病率高于20%，80岁以上老年人该病患病率甚至高于50%［24］。肌肉减少症是2型糖尿病的常见并发症之一，有研究发现老年2型糖尿病患者肌肉减少症的患病率是血糖正常人群的2～4倍，老年2型糖尿病患者的四肢肌肉质量、腿部伸展力量较正常组明显降低，而四肢肌肉质量及功能的减退又影响葡萄糖的代谢、吸收［25］。

2型糖尿病患者主要表现为胰岛素抵抗，可引起体内胰岛素样生长因子（IGF-1）受抑制，使磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）蛋白激酶活性降低，并引起蛋白质合成减少，同时促进叉头状转录因子O1（FOXO1）的磷酸化，使泛素E3连接酶肌肉降解因子（atrogin-1）和肌肉环指蛋白1（MuRF-1）的表达增加，最终导致肌肉蛋白降解增加。长期高血糖可增加AGEs的形成，而AGEs沉积在糖尿病患者的骨骼肌中可诱导肌肉蛋白交联、分解，引起肌肉僵硬并降低肌肉收缩力，最终引起肌肉损伤。2型糖尿病病程的长短也与肌肉减少症的发生有关联，SEMBA等［26］的研究发现2型糖尿病患者的病程>16年会引起肌肉减少、跌倒的风险增加。糖尿病并发症发生概率随着糖尿病病程的延长升高，神经、血管的并发症可导致肌肉减少的发生。周围神经病变后神经营养因子3（NT-3）降低，导致远端骨骼肌无力和萎缩，同时还导致肌内脂肪量增加，这与肌肉力量和功能下降密切相关［27］。毛细血管舒张具有一氧化氮依赖性和胰岛素依赖性，研究表明2型糖尿病患者毛细血管密度的下降会降低肌肉的血液灌注和氧气摄取，从而导致肌肉能量供应不足［28］。降糖药物的选择等也与肌肉减少症存在相关性，如二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，但可能会诱导肌肉萎缩性基因MurF1的表达［29］。噻唑烷二酮类（TZDs）可通过减少骨骼肌中Atrogin-1和MuRF-1的表达而改善肌肉功能或减少肌肉的损失［30］。

4.4 肌少性肥胖与2型糖尿病的关系 随着年龄的增长肌肉质量逐渐下降，同时脂肪开始蓄积，这一现象被定义为肌少性肥胖。肌少性肥胖的发生机制复杂，可能与生活方式、激素和免疫因素相关。久坐是肥胖及肌肉减少的一个重要危险因素，老年肥胖者进行减肥治疗及饮食、运动疗法不仅可以降低脂肪含量，也可增加肌肉质量及力量。在肌少性肥胖发生发展中起关键作用的是炎性因子，在脂肪组织中脂肪细胞和浸润的巨噬细胞可产生炎性细胞因子（白介素6、TNF-α等）和脂肪细胞因子（瘦素、脂联素等）并加重炎性反应，引起肌肉力量和肌肉质量下降。肌少性肥胖与慢性炎症密切相关，而慢性炎症可导致胰岛素抵抗，引起2型糖尿病的发生［31］。由此推断，肥胖症和肌肉减少症具有协同作用，两者共存进一步加剧了2型糖尿病的发生。一项针对韩国老年人群的研究显示，肌少性肥胖人群的血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数高于正常、单纯肥胖或肌肉减少症人群，提示肌少性肥胖与胰岛素抵抗有密切关系［32］。一项荟萃分析显示，在成年人中肌少性肥胖的患病率女性为43%，男性为42%，肌少性肥胖者患2型糖尿病的风险增加38%［33］。

4.5 肌少-骨质疏松与2型糖尿病的关系 肌肉和骨骼共同组成骨骼肌系统，二者在解剖位置上相互毗邻，拥有共同的旁分泌及内分泌调节机制，有相似的信号通路及共同的治疗靶点。BINKLEY等［34］结合骨骼和肌肉的相关性，将在骨质疏松的基础上伴有肌肉质量减少和/或功能降低的一类疾病称为肌少-骨质疏松。在生长发育中肌量和骨量密切相关，肌肉生长稍快于骨骼生长，肌肉的收缩可对骨骼产生机械刺激，促进骨生成，影响骨密度，因此老年人体力活动下降可能导致肌肉萎缩及骨量丢失。此外，肌肉还可释放多种化学物质（如胰岛素样生长因子-1、白介素6、白介素7、肌肉生长抑制素等），通过内分泌和旁分泌途径作用于破骨细胞、成骨细胞，从而引起骨量的变化［35］。在2型糖尿病患者中，由于胰岛素抵抗及某些特定激素浓度降低，可能导致IGF-1/PI3K/Akt通路激活减少，进一步导致骨代谢改变和肌肉萎缩［36］。因此，肌肉减少症和骨质疏松同时发生可能加快2型糖尿病的发生发展。老年糖尿病及骨质疏松患者多存在潜在的营养不良情况，营养摄入失衡、蛋白质补充不足可进一步加重肌肉的流失。研究发现，短期蛋白质摄入不足可以提高外周组织对胰岛素的敏感性，但会降低氨基酸的合成代谢，加快2型糖尿病合并骨质疏松患者肌肉减少症的发生［37］。

目前，国内外对OSO的研究尚处于起步阶段，陈恒亭等［38］研究发现，骨质疏松、肌肉减少症及肥胖均为骨折发生的危险因素，3者并存时骨折风险更是极大地增加，因此单一重视其中一个因素并不能有效减低骨折风险，更应重视3种疾病的共同治疗。OSO与血脂异常之间也存在密切关系，陈兴才等［39］研究发现，OSO患者具有较高水平的低密度脂蛋白；60岁以上的女性中骨质疏松组、肌肉减少症组或肥胖组发生血脂异常的风险低于肌少性肥胖组，而肌少性肥胖组发生血脂异常的风险低于OSO组。

5 OSO的综合管理

目前针对OSO的管理主要还是依靠个体生活方式的改变，如均衡的饮食模式、适当的活动等方式，适当辅以药物治疗，达到维持机体代谢稳定的目的。

有研究发现，蛋白质、钙、长链多不饱和脂肪酸和富含抗氧化剂的食物（蔬菜、水果）摄入不足可使老年人患OSO的风险增加［40］。膳食蛋白质参与肌肉的合成代谢，但蛋白质摄入过多会增加钙的排泄，钙质的丢失可对骨骼健康产生不利影响，因此需增加富含抗氧化剂的食物摄入来降低低钙的影响。有研究显示1，25-二羟基维生素D3、活性维生素D也对骨质疏松和肌肉减少症有防治作用［41］。此外，适当的蛋白质摄入（推荐摄入量0.8 g·kg-1·d-1）、减少反式脂肪酸摄入、增加不饱和脂肪酸的摄入、增高膳食纤维摄入、补充微量营养素也有助于2型糖尿病患者血糖的控制，合理的膳食可以降低患2型糖尿病风险约20%［42］。

目前尚无有效治疗OSO的药物，主要以综合治疗3种要素疾病为主。骨质疏松患者需足够的骨健康基本补充剂，如钙剂、维生素D，同时需要辅以抗骨质疏松药物，如双膦酸盐类、降钙素类、激素、选择性雌激素受体调节剂、甲状旁腺类似物、锶盐、活性维生素D及其类似物、维生素K类等药物。肌肉减少症暂无有效的药物治疗，主要以运动及饮食疗法为主，药物治疗尚处于研究阶段。肥胖症主要以饮食控制及运动治疗为主，某些降糖药物如二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、GLP-1既可降低体质量，也可控制血糖，可作为2型糖尿病合并OSO患者的首选降糖方案。

综上，OSO是一种增龄性疾病，主要表现为骨骼、肌肉及脂肪3种机体成分的改变，易导致跌倒、骨折、生活自理能力减退等不良后果，严重影响老年人群的身心健康和生活质量，其发病机制尚未完全明确，与生活习惯、代谢性因素、炎性细胞因子等关系密切。骨质疏松、肌肉减少症及肥胖分别与2型糖尿病关系密切，但目前对OSO与2型糖尿病的关系研究尚少，研究二者之间的关系对肌肉减少症、骨质疏松、肥胖、2型糖尿病等老年常见慢性疾病多病共存状态的综合防治策略的制定、改善老年人群整体预后、提高老年人生存质量均具有重要的临床价值和社会意义。

作者贡献：万家敏负责文章的构思与设计，并撰写论文；万家敏、赵柯湘负责文章的可行性分析，对文章整体负责，监督管理；万家敏、孙悦、邓紫丹进行文献检索；万家敏、赵柯湘、罗成进行论文修订；赵柯湘、肖谦负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。