肝源性糖尿病的诊断研究进展

田彩云，胡晗，张国远，林世德

肝硬化、糖尿病在全球范围内的致残率和致死率均较高，并造成了极大的社会、经济负担［1-2］；此外，肝硬化还是与进行性肝纤维化相关的慢性肝病的最后阶段，并因较高的发病率和死亡率而成为重要公共卫生问题之一［3］。作为人体最大的代谢器官，肝脏参与了糖代谢的多个环节，因此肝脏疾病可引起糖代谢紊乱，而糖代谢紊乱会进一步加重肝脏负担、导致肝功能进一步恶化［4-6］。肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）是指继发于肝脏疾病的糖代谢紊乱。

研究表明，糖尿病除会增加慢性肝病患者进展为肝硬化及其失代偿风险外［7-11］，还是肝硬化患者不良预后的独立危险因素，同时会增加肝性脑病［12-13］、消化道出血［14-15］、自发性腹膜炎［16］、腹腔积液及感染［17］等肝硬化常见并发症发生风险，也会增加肝硬化进展为肝癌的风险［18-19］及肝移植患者死亡风险［20］，降低肝硬化及肝癌患者5年生存率［21］。此外，NISHIDA等［21］还发现经口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）检测出的糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）也会对肝硬化患者的预后产生不良影响，同时IGT和Child-Pugh分级为B、C级及高级别的终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分均可作为肝硬化患者不良预后的预测因子［22］。由于控制血糖可有效改善肝硬化患者预后［23］，因此早期识别HD并进行干预具有重要临床意义。本文主要对HD与2型糖尿病的鉴别要点、HD的发病机制及诊断进行了综述。

1 HD与2型糖尿病的鉴别要点

HD与2型糖尿病患者的临床表现有一定相似性，二者鉴别要点主要包括以下几个方面：（1）HD患者存在明显的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），但IR及胰岛β细胞功能会随着肝功能的恢复而得以改善［24-26］；（2）HD与糖尿病家族史、年龄、高体质指数、高脂血症等传统2型糖尿病危险因素相关性不大，而与肝功能损伤程度及肝纤维化程度呈正相关［27-28］，且HD发病率随肝功能恶化程度加重而不断升高［21］，但HD能否作为肝衰竭的标志尚需进一步研究证实；（3）部分HD患者空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）及糖化血红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）水平正常［27］，但其餐后血糖与FPG比值、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）明显高于2型糖尿病患者，IR程度亦明显重于2型糖尿病患者［29］；（4）与2型糖尿病患者相比，HD患者常无多饮、多食、多尿及体质量减轻等糖尿病典型表现，微血管及大血管病变也较少见［21，30］，但由于肝糖原储备减少，因此HD患者低糖血症尤其是夜间低糖血症发生风险更高［5，31］。

2 HD的发病机制

肝脏是人体进行糖代谢的重要器官，各种原因引起的肝功能损伤均可导致糖代谢异常。由于外周组织IR及高胰岛素血症是导致HD的主要原因且HD患者存在明显的IR，因此多数学者认为IR是导致HD的关键因素［32-33］。近年研究发现IR是导致肝硬化患者IGT的主要原因，而胰岛β细胞功能障碍则是肝硬化患者IGT向HD转化的关键因素［24，34］。肝硬化患者IR涉及以下几种机制：（1）肝功能减退及门静脉分流导致肝脏对胰岛素清除能力减弱，继而引发高胰岛素血症；（2）肝细胞损伤时分布于肝细胞膜上的与胰岛素结合的特异性受体数量减少、亲和力下降，进而导致胰岛素代谢障碍并进一步诱发IR［35-37］；（3）肝硬化导致晚期糖基化终产物和低氧诱导因子等生物因子水平升高并进一步加重IR。此外，部分细胞因子（如胰岛素样生长因子、肿瘤坏死因子、脂肪细胞因子等）水平改变也可加重肝硬化患者IR。

近年研究表明，肝功能损伤可影响肝酶活性并导致糖原合成减少，同时肝脏灭活能力下降造成胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素、游离脂肪酸等胰岛素拮抗因子增加并进一步导致糖原合成减少、分解加速［38］；丙型肝炎病毒感染可直接损伤胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）/磷脂酰肌醇-3激酶（phos-phatidylinositol-3-kinase，PI3K）通路并引起IR，进而引发糖尿病［39］。

3 HD的诊断

3.1 HD的诊断标准及诊断步骤 虽然HD具有很多不同于2型糖尿病的临床特征，但美国糖尿病协会至今仍未将其从2型糖尿病中独立出来［40］，而由于HD的诊断标准及患者肝功能损伤程度不同，因此不同研究报道的HD发病率差异较大：GARCÍA-COMPEÁN等［41］研究结果显示72.9%的肝硬化患者存在糖代谢紊乱，但仅有21.5%的肝硬化患者表现出明显的HD症状；HOLSTEIN等［30］研究结果显示HD发病率为71.0%；JEON 等［15］、GRANCINI等［28］、PETIT 等［32］研 究结果分别显示HD发病率为55.4%、48.6%、38.5%。

鉴于不同的诊断标准下HD发病率差异较大，因此为早期识别HD并积极改善HD患者预后，深入探讨HD的诊断标准是很有必要的。目前国内外尚无HD诊断指南，但根据HD的定义可知肝脏疾病进展在HD的发病过程中具有主导作用，因此以下诊断标准得到广大学者认可：（1）慢性肝病及肝硬化诊断明确；（2）符合糖尿病的诊断标准；（3）既往无糖尿病病史及糖尿病家族史；（4）糖尿病发生在慢性肝病及肝硬化之后或与之同时发生［27，42-43］。在临床实际工作中按发病的先后顺序来区分2型糖尿病与HD是很困难的，因此，HD的诊断应严格执行肝功能评价、胰岛素功能评价及血糖评价3个步骤。

3.1.1 肝功能评价 临床研究表明肝硬化患者HD患病率明显高于非肝硬化慢性肝病患者［44］，且Child-Pugh分级为B、C级的肝硬化患者HD患病率明显高于Child-Pugh分级为A级的肝硬化患者［28］，提示HD的发病与肝纤维化程度密切相关，因此在诊断HD时应首先对肝功能及肝纤维化程度进行评价，若患者无肝功能损伤，则应慎重考虑HD的诊断。

3.1.2 胰岛功能评价 明显的IR及高胰岛素血症是HD区别于2型糖尿病的重要特征［29］，但由于早期HD患者可能仅表现为IR且IR较难察觉并可能进一步发展为糖尿病，因此即使是血糖正常的肝硬化患者也应计算稳态模型评价的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、稳态模型评价的β细胞功能指数（homeostasis model assessment of β-cell function，HOMA-β）、稳态模型评价的胰岛素分泌指数（homeostasis model assessment of insulin secretion，HOMA-IS）以评估其IR及胰岛β细胞功能，对于存在明显IR但FPG正常的肝硬化患者，则不能除外HD的诊断。

3.1.3 血糖评价 有研究发现约62%的HD患者FPG正常，因此在血糖评价过程中仅依赖FPG诊断HD将严重低估其发病率［15］，而由于IR的存在，HD患者餐后血糖与FPG比值明显大于2型糖尿病，这或可为区分HD与2型糖尿病提供帮助。此外，临床发现FPG正常但OGTT 2 h血糖异常的肝硬化患者时也应警惕HD［45-46］。

3.2 HD的常用诊断指标 由于在糖尿病的评价及管理过程中常用到FPG、OGTT、HbA1c、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）、果糖胺及1，5-脱水葡萄糖醇（1，5-anhydroglucitol，1，5-AG）等指标，因此HD的诊断亦常用到以上指标。

3.2.1 FPG及OGTT 对于糖代谢紊乱，相关指南推荐FPG或OGTT 2 h血糖作为HbA1c检测结果不可靠情况下的最佳选择［47-48］，而FPG虽然在大量文献报道中作为了诊断糖尿病的金标准，但FPG对HD的诊断准确性仍较低：由于肝脏及外周肌肉组织对葡萄糖的摄取能力存在不同程度下降，因此进展期肝硬化患者糖原储备减少，FPG低于正常人［49-50］；JEON等［15］研究发现62%的HD患者FPG正常，而GARCÍA-COMPEÁN等［51］研究则发现90%的FPG正常的肝硬化患者经OGTT证实存在IGT或HD，提示根据FPG诊断HD将严重低估其发病率，且有多项关于HD的研究佐证了该结论［28，30，41］。

对于肝硬化患者而言，IGT的早期识别非常重要，但在临床实际工作中IGT的识别却很难，部分临床医生可能会因为FPG正常而不进一步行糖代谢指标检测［52］。NISHIDA等［21］进行的一项前瞻性研究表明OGTT可用于预测肝硬化患者预后，同时该研究结果还显示血糖正常的肝硬化患者5年生存率为94.7%，而合并IGT、糖尿病的肝硬化患者5年生存率则分别下降为68.8%、56.6%，且血糖正常的肝硬化患者与HD患者5年生存率存在明显差异。近年研究表明自我血糖监测（self monitoring of blood glucose，SMBG）及连续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）有助于早期HD的诊断及监测［31］，但由于医疗设备及成本限制，SMBG及CGM尚难以大规模开展。OGTT不仅可以检出FPG正常的HD，还可以用于预测肝硬化患者预后，且价格低廉、操作方便，是临床诊断HD的最佳选择;为早期识别HD并改善肝硬化患者预后，已有学者推荐OGTT作为肝硬化患者除肝功能检查之外的常规检查项目［38，53］。

3.2.2 HbA1cHbA1c是红细胞中高浓度血红蛋白与血清中糖类物质通过糖化反应相结合的产物，其形成过程受血糖与血红蛋白t1/2的影响，其水平取决于血糖及血糖与血红蛋白接触时间［54］。由于血红蛋白t1/2长达120 d，因此HbA1c可有效反映糖尿病患者近2～3个月血糖控制效果，临床常将其作为糖尿病患者血糖控制效果日常评估及管理的金标准［55］。此外，由于HbA1c将血糖与糖尿病长期并发症发生风险联系了起来，因此其也可用于评估微血管、大血管并发症及严重低糖血症发生风险［56］。既往研究表明，长期HbA1c水平>7%的糖尿病患者慢性并发症发生风险增高，因此HbA1c水平维持在7%以下被认为是血糖控制的主要目标之一［57-58］，但近年研究发现HbA1c对HD患者血糖的评估并不准确［43，59］。

贫血［60-61］、尿毒症透析治疗［62］、高三酰甘油血症（血三酰甘油>1.75 mg/L）［63］、严重高胆红素血症（血胆红素>20 mg/dl）［64］、肝硬化等均会影响HbA1c水平，使其出现虚高或虚低的现象。KOGA等［65］通过对82例血糖稳定的HD患者进行检测发现其平均HbA1c水平为5.7%，提示HD患者HbA1c水平有下降趋势；NOMURA等［66］研究发现肝硬化合并糖尿病患者FPG高于正常人但其HbA1c水平则与正常人相似，肝硬化合并糖尿病者、非肝硬化慢性肝病合并糖尿病者及糖尿病患者虽然均存在糖耐量异常但肝硬化合并糖尿病患者HbA1c水平明显低于后两者，且非肝硬化慢性肝病对HbA1c水平似乎无影响，分析导致这一结果的可能原因是肝硬化患者常伴有的脾功能亢进加快了红细胞凋亡并导致HbA1c水平下降；SEHRAWAT等［67］通过对100例肝硬化患者进行研究发现HbA1c诊断门诊患者糖尿病的灵敏度（87.0%）明显高于住院患者（58.3%），其原因可能与门诊患者肝功能损伤程度、肝纤维化程度、贫血程度低于住院患者有关。

目前，导致肝硬化患者HbA1c水平降低的具体原因尚不完全清楚，从病理学角度来看，贫血、门静脉高压、脾功能亢进及静脉曲张破裂出血等肝硬化常见并发症均可影响血红蛋白t1/2［68-69］，进而导致HbA1c水平变化，因此HbA1c并不是失代偿期肝硬化患者血糖控制效果的可靠预测因子，尤其是伴有严重贫血的失代偿期肝硬化患者［70］。

3.2.3 GA GA是临床诊断糖尿病和监测血糖的常用指标之一［71-72］，源于日本的一项研究表明其可作为糖尿病筛查的有效指标［73］。由于白蛋白的t1/2（约为17 d）明显短于血红蛋白，因此GA反映的血糖控制期（2～3周）较HbA1c短［74］，但其在评价血糖控制效果方面有如下两个优点：（1）不受异常红细胞寿命或变异血红蛋白的影响，在合并血液系统疾病的糖尿病患者中具有较高的灵敏度；（2）由于GA的糖基化速度是HbA1c的10倍，因此GA对于血糖的变化更加敏感，在调整药物降糖方案及反映餐后血糖变化方面价值更大［71，75］。IKEZAKI等［73］进行的一项大样本量横断面研究结果显示，通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评估的HbA1c诊断糖尿病的特异度（66.7%）略高于GA（61.2%），但二者诊断糖尿病的灵敏度相似，其中GA诊断糖尿病的最佳临界值为15.2%，IKEZAKI等［73］也据此推荐GA作为HbA1c检测结果不可靠时血糖筛查的有效指标。

需要指出的是，GA虽是白蛋白与血糖通过糖基化形成的产物且不受贫血的影响，但所有影响白蛋白代谢的因素均可影响GA水平，如肾病综合征、库欣综合征、甲状腺功能亢进症、肥胖等导致白蛋白代谢增加的疾病可能使GA水平降低，而甲状腺功能减退症、肝硬化等导致白蛋白代谢减少的疾病则可能使GA水平升高［76-79］。慢性肝病患者尤其是肝硬化患者由于白蛋白合成能力下降而导致白蛋白t1/2延长，因此其真实血糖常会被GA高估［79］。

鉴于HbA1c和GA均与平均血糖有较强相关性、慢性肝病患者HbA1c偏低而GA偏高，因此为更客观地反映慢性肝病患者真实血糖控制效果，KOGA等［65］建立了一个新的评估指标，即慢性肝病（chronic liver diseases，CLD）-HbA1c。CLDHbA1c为HbA1c与GA/3的平均值，其与HbA1c相比对慢性肝病患者血糖控制效果的评估准确性更高，且受肝功能影响较小，但由于白蛋白的t1/2较血红蛋白短、血糖迅速改变时GA会在短期内发生变化，因此CLD-HbA1c并不能准确反映血糖控制不稳定患者的血糖控制效果，因而对于血糖波动较大的慢性肝病患者，需谨慎使用该指标。

3.2.4 果糖胺 果糖胺是糖类物质与白蛋白通过非酶化反应形成的产物，可反映患者近2～3周血糖控制效果［80］。在HbA1c敏感性下降或不能准确反映血糖控制效果时，GA、果糖胺均可作为评估血糖控制效果的有效指标［81］。LAHOUSEN等［45］研究发现约40%的HD患者HbA1c水平低于其诊断糖尿病的参考范围下限，而果糖胺在反映肝硬化患者血糖控制效果方面似乎较HbA1c更准确，且更接近于真实血糖，TRENTI等［82］研究也得出了相似结论，但仍需行多中心、大样本量研究进一步证实。

由于GA、果糖胺均受白蛋白影响，因此所有影响白蛋白代谢的因素均可影响GA、果糖胺水平，但GA水平指的是GA占总蛋白的百分比、有一定矫正作用，因此白蛋白代谢改变对果糖胺的影响要大于GA［83］。由于低蛋白血症（血白蛋白<30 g/L）是肝硬化患者常见并发症、果糖胺水平在HD患者中差异较大［81］，因而对于并发低蛋白血症的进展期肝硬化患者，应谨慎使用该指标。

3.2.5 1，5-AG 1，5-AG是一种天然的膳食多元醇，而由于葡萄糖会竞争性地抑制肾脏对1，5-AG的重吸收，因此人体内1，5-AG含量与血糖呈负相关。有研究表明血糖>10 mmol/L时1，5-AG水平变化与血糖变化密切相关，因此1，5-AG可作为评估短期血糖变化的有效指标［84］。此外，由于1，5-AG对血糖变化的反应灵敏而迅速，因此可将其用于反映餐后血糖变化［85-86］及评价降糖方案效果［87］，但与HbA1c相比，1，5-AG与血糖的相关性较弱，评估血糖控制效果的灵敏度较低［88］且受肾血流影响较大，临床应用价值有限［77］。YAMAGISHI等［89］研究发现肝硬化患者血清1，5-AG水平明显低于年龄和性别匹配的健康对照者，且血清1，5-AG水平与血清胆碱酯酶、白蛋白水平呈正相关，但由于肝硬化患者血清胆碱酯酶、白蛋白水平均有不同程度改变，因此在评价肝硬化患者血糖控制效果时应谨慎使用1，5-AG［85］。

4 小结与展望

HD是由肝功能损伤引起的糖代谢紊乱，患者糖代谢紊乱程度与肝功能损伤程度密切相关，并会随着肝功能的好转而好转；IGT及HD均是肝硬化患者预后的重要影响因素，早期识别IGT及HD并进行干预可有效改善肝硬化患者预后。目前，HD的临床诊断较困难，需兼顾肝功能评价、胰岛功能评价及血糖评价，而由于部分HD患者FPG、HbA1c水平正常，因此根据FPG、HbA1c水平诊断HD将明显低估其发病率；为早期识别IGT及HD，建议肝硬化患者常规行OGTT。虽然近些年关于HD诊断的研究取得了一些进展，但FPG、HbA1c、GA、果糖胺、1，5-AG等指标对HD的诊断准确性有待提高，而新的HD诊断指标也有待进一步研究发现。

作者贡献：田彩云、胡晗、张国远进行文章的构思与设计；田彩云负责撰写论文、文献/资料的收集及整理；胡晗、张国远进行论文修订；林世德负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“肝硬化”“糖尿病”“肝源性糖尿病”“糖耐量受损”“胰岛素抵抗”“葡糖耐量实验”为中文关键词，以“Liver cirrhosis”“Diabetes mellitus”“Hepatogenous diabetes”“Impaired glucose tolerance”“Insulin resistanc”“Glucose tolerance test”为英文关键词检索PubMed、万方数据知识服务平台、中国知网等数据库，并手工检索纳入文献的参考文献；检索时限为建库至2020年7月；阅读摘要及全文后纳入与本文主题相关的文献，排除信息量太少等无法有效参考的文献。