类风湿关节炎与感染相关研究进展

谢岩 林翊萍（中国医科大学，沈阳110000）

1 感染在类风湿关节炎发病机制中的作用

1.1 细菌感染与类风湿关节炎

1.1.1 牙周病原菌感染牙龈卟啉单包菌（porphy⁃romonas gingivalis，Pg）是目前已知的口腔中唯一一种能合成肽酰精氨酸脱亚胺酶（peptidylarginine deiminase，PAD）的微生物，在PAD的活化作用下，精氨酸转变为瓜氨酸，产生环瓜氨酸蛋白（cyclic citrullinated peptide，CCP），从而诱导anti-CCP抗体的产生［1］。国内有研究发现牙周致病菌可能通过促进分泌TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-17加速类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的发生并加重症状［2］。MERCADO等［3］对1 421例患者的数据分析表明，62.5%的RA患者处于牙周疾病快速进展期，同时还指出中度和重度牙周炎患者患RA的风险更高，RA患者患牙周炎的风险也较高。BIYIKOGLU等［4］研究发现通过控制RA患者的牙周和牙龈下的感染，RA的关节炎症状就可以有所减轻。黄林芳等［5］发现唾液乳杆菌群在RA患者中比例增加，并且与IgG水平呈正相关，而在经过治疗后的患者唾液乳杆菌能部分恢复。但尽管如此RA并不能简单的归因于感染。

1.1.2 肠道菌群感染日本学者YAMANISHI［6］等研究发现除外消化系统疾病，幽门螺杆菌（helico⁃bacter pylori，HP）感染也会引起某些自身免疫性疾病，如原发性血小板减少性紫癜、RA等，其可能的原因为纯化的HP尿素酶刺激Th1细胞，产生了IgM型类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗SS-DNA抗体和抗磷脂抗体。ZENTILIN等［7］研究发现根除HP治疗可能在一定程度上控制RA患者的病情。除HP外另有多种肠道细菌可能与RA有关。GOTO等［8］研究发现肠道共生菌-分段节状丝菌（segmentedfilamentous bacteria，SFB）能够诱导小鼠固有层中Th17细胞的产生和活化并且分泌IL-17触发炎症性关节炎和自身免疫反应。WU等［9］研究人员发现，在无菌环境中，易患关节炎的K/BxN小鼠并无明显的关节炎症状，但当用SFB感染无菌小鼠时，被感染的小鼠表现出了关节炎的症状。黄林芳等［5］通过辨认117 219个高表达于RA患者的基因标记，并将这些基因整合入宏基因组关联组群（MLGs），形成了RA患者高表达的MLGs和对照组高表达的MLGs，研究发现RA患者肠道高表达革兰阳性菌、低表达革兰阴性菌，还原性乙酰辅酶A通路产生的乙酸盐的细菌（如某些梭菌属）的表达高于健康对照组，而RA组的脂多糖合成、转运和分泌能力低于对照组。有研究表明干酪乳杆菌在降低RA患者血清IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、TNF-α含量的同时能够提高IL-10等抗炎因子的水平，从而降低疾病的活动性［10］。MAR‑IETTA等［11］用人类肠道的共生菌Prevotella histicola治疗关节炎易感小鼠后发现，小鼠关节炎发生率和严重程度明显下降。

1.1.3 分枝杆菌感染热休克蛋白60（heat shock protein，HSP60）作为指导新生肽链按正确方式折叠的分子伴侣之一，又名伴侣素60（Cpn60）几乎存在于所有生命体。Cpn60在分枝杆菌中有两个拷贝Cpn60.1和Cpn60.2，Cpn60.2（即HSP65）。HSP65为分枝杆菌的主要抗原之一具有很强的免疫原性，在感染机体后能够高度表达并被免疫系统识别。有研究表明来自佐剂性关节炎鼠的CD4+T细胞识别的抗原表位为分枝杆菌HSP65多肽，该细胞不仅能识别分枝杆菌，而且能刺激软骨蛋白聚糖增殖，而该多肽与软骨蛋白聚糖有一定的同源性，推断分枝杆菌HSP65可能通过分子模拟机制诱导了针对软骨蛋白聚糖的自身免疫反应［12］。HSP具有高度保守性，人HSP60与菌HSP65同源性约为46%，具有相似的抗原表位，推测机体感染分枝杆菌后可能诱导人体自身T细胞攻击自身抗原，导致人自身免疫性疾病［13］。

1.2 病毒感染与RA

1.2.1 EB病毒EB病毒在人群中的感染是普遍存在的，具有嗜人类B淋巴细胞的特性，感染人体后可以终身潜伏在人体的淋巴细胞内产生IgG/VCA并可以长期存在，但当机体受到某种特定刺激后，抗原与抗体结合形成免疫复合物后IgG变性，变性的IgG成为新抗原刺激机体产生IgM抗体（即RF）等一系列抗体谱［14-15］。

1.2.2 人类微小病毒感染人类微小病毒B19（human parvovirus，HPV B19）的mRNA有2个开放读框（open reading frame，ORF），左侧的ORF编码77 kD的非结构蛋白NS1。NS1蛋白的表达能够使许多培养细胞中的炎症细胞因子IL-6水平增高，而IL-6与滑膜细胞的增生和关节炎有关，在RA患者的关节中能够发现高水平的IL-6和其他炎症细胞因子，而抗IL-6抗体可以抑制RA的临床症状［16］。

2 RA合并感染的易感因素

2.1 生物制剂的应用目前已批准可用于治疗RA的生物制剂主要有四大类别，它们分别是针对TNF-α、IL-1、B淋巴细胞和T淋巴细胞发挥治疗作用［17］。ST CLAIR EW等［18］对1 040例RA患者的研究表明英夫利昔单抗（inflximab）（不论剂量大小）联合甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治疗RA时的严重感染概率均高于单用MTX，且在英夫利昔治疗组中出现了4例活动性肺结核患者。KEYSTONE等［19］研究发现阿达木单抗（adalimumab）40 mg联合MTX时发生严重感染的概率明显高于单用MTX，但阿达木单抗20 mg联合MTX时发生严重感染的概率并无明显增高。一项为期5年的Ⅲ期临床试验表明应用戈利木单抗其严重感染、机会性感染的发生率和安慰剂组相比差异无统计学意义，且不良反应发生率并未随时间的延长而增加［20］。国外有研究表明MTX与赛妥珠单抗联合使用较单用MTX组相比，其感染风险未见明显增加［21-22］。有Meta分析表明赛妥珠单抗严重感染发生率高于戈利木单抗［23］。KLARESK‑OG等［24］研究发现MTX、依那西普（etanercept）和MTX与依那西普联合治疗时其发生感染及严重感染的概率相似。SALLIOT等［25］通过对4项随机对照研究的荟萃分析表明，与安慰剂和传统抗风湿药相比，无论阿那白滞素（anakinra）剂量高低均不增加RA严重感染的风险。一项Ⅲ期临床试验的最初24周研究表明，MTX-利妥昔单抗（rituximab）组与MTX-安慰剂组发生严重感染的概率相似，且无一例结核与机会性感染发生［26］。KEYSTONE等［27］对不同疗程的利妥昔单抗治疗分析发现，随疗程的延长其严重感染的发生率也随之增高，但并未出现一例结核、机会性感染及病毒感染复发。一项为期1年、共652例活动性RA的多中心、随机、双盲对照实验研究表明，阿巴西普（abatacept）+MTX组发生严重感染的概率与安慰剂+MTX组相比差异无统计学意义［28］。SALLIOT等［25］通过对5项临床试验的荟萃分析显示，与安慰剂和传统的抗风湿药相比，阿巴西普并不增加RA患者严重感染的发生风险。

2.2 糖皮质激素的应用糖皮质激素通过其多重免疫调节作用的同时也降低了机体的免疫防御能力引起继发感染。长期使用糖皮质激素存在一定的不良反应，尤其以肺部感染较为常见［29］。黎志锋等［30］通过对128例RA患者研究表明关节腔内注射激素的肺部感染发生率低于口服应用。据徐建华等［31］对近13年来随访的22例死亡的RA患者死亡原因分析研究表明合并严重感染的RA死亡患者的比例占27%，这些患者均有长期使用糖皮质激素史。

2.3 慢作用抗风湿药的应用兰瑛等［32］通过检索MTX治疗RA的安全性相关文献结果表明最常见的不良反应为消化系统不良反应，其次为诱发感染（26.06%），但主要为轻中度症状。李小峰等［33］研究表明MTX与环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）联合应用治疗RA与单用MTX、CTX相比其不良反应事件发生率差异无统计学意义，且无严重感染，多数不良反应事件为一过性表现。黄建林等［34］对100例RA患者研究发现单独应用来氟米特（leflunomide，LEF）治疗24周期间出现40例53件与药物有关的不良反应事件，以转氨酶升高15例、外周白细胞减少14例和急性上呼吸道感染4例分别占前三位。吴丽瑶等［35］对46例风湿病患者研究发现，21例出现了与应用环孢素（cyclosporin A，CsA）相关的不良反应，其中感染10例居首位，在10例出现感染患者中肺结核复发2例予抗结核治疗后好转，反复多部位感染1例。

综上所述，无论是引起RA发病的可能主要环境因素之一，还是作为RA的重要并发症，感染在RA发生发展过程中均具有重要地位，两者相互促进，密切相关。许多与RA有关的微生物（大肠杆菌、结核分枝杆菌、EB病毒）蛋白有一段共同序列QK/RRAA，上述细菌或病毒进入机体后其QK/RRAA多肽片段可诱导机体产生特异性抗体，而该抗体又可与机体自身抗原的QK/RRAA序列结合，从而引起自身免疫反应［36］。随着对RA认识的不断提高，病原生物引起RA发病的作用机制将会进一步揭示，RA作为一种以关节滑膜慢性炎症为特点的自身免疫性疾病具有高度致残性，目前临床上治疗RA的药物虽可控制大部分RA症状，但都无法根治且多需要长期应用，导致不同程度的不良反应。期望通过明确病原体在RA发生发展中的作用为RA的治疗提供新思路、新方法。MTX、LEF等慢作用抗风湿药物作为一线用药广泛应用于临床，但因其起效慢，或对某些难治性、伴有系统性损害的RA达不到临床缓解，临床上常加用糖皮质激素治疗。糖皮质激素能显著抑制炎症反应，但长期应用可诱发感染、高血压、高血糖、骨质疏松等不良反应，故在使用中要严格控制剂量及疗程，尽早尽快减停。近年快速发展的生物制剂不断为RA的治疗带来新的希望，不同个体对不同生物制剂的反应性也各不相同，因此对于生物制剂的选用要注意个体化。感染作为RA的常见不良反应，其发生率与激素、免疫抑制剂及生物制剂的使用是平行相关的。其中RA的假性感染性关节炎常常表现出发热、寒战、脓性滑液，是病情恶化的表现，在临床中要予以高度重视并及时与感染鉴别。提高对RA继发感染的重视程度，早期诊断、早期治疗从而改善患者预后、减轻患者痛苦。因此不断探索RA与感染的相关研究是有意义的，应该引起更多的关注。