大剂量黄芪注射液联合霉酚酸酯治疗小儿狼疮性肾炎的临床效果①

袁晓颖 李春珍 崔洁媛（河北医科大学附属河北省儿童医院肾脏免疫科，石家庄050000）

狼疮性肾炎可出现发热、蝶形红斑、关节痛等表现［1］。据调查资料显示，我国狼疮性肾炎的发病率约为1‰，需高度重视［2］。目前常用糖皮质激素、霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎，具有抗炎、镇痛、抑制免疫紊乱等效果，但仍有部分患者治疗无效，且频繁复发［3-5］。狼疮性肾炎患儿机体素质差，常规治疗方案的效果也不甚理想［6-7］。有研究指出，大剂量黄芪注射液联合霉酚酸酯辅助治疗自身免疫性肾病的效果良好，推测该疗法可用于小儿狼疮性肾炎的治疗中［8］。但该疗法在小儿狼疮性肾炎中的有效性和安全性报道尚少。鉴于此，本研究特展开分组对照试验探讨大剂量黄芪注射液联合霉酚酸酯对小儿狼疮性肾炎的疗效及作用，报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 临床资料在经过医院伦理委员会审批同意后选取2016年9月至2018年7月河北医科大学附属河北省儿童医院肾脏免疫科收治的符合筛选标准的狼疮性肾炎患儿共64例，采用随机数字表分为2组。2组患儿的临床资料对比差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 2组临床资料Tab.1 Clinical data of two groups

1.1.2 筛选标准①均确诊为狼疮性肾炎［9］；②年龄均≤12岁；③辨证属气虚证型［10］；④符合霉酚酸酯治疗指征；⑤家属和（或）本人均知情同意。

1.1.3 排除标准①伴有其他类型并发症者，如心肌损害、关节炎等；②先天性发育畸形或功能障碍者；③伴有其他类型疾病者，如脑瘫、自闭症等；④存在认知功能损害或意识障碍者；⑤伴有严重外伤者；⑥有液体限制的狼疮性肾炎患儿；⑦其他继发性肾病患儿。

1.1.4 药物及仪器泼尼松（宁波美诺华天康药业有限公司，国药准字H13022373，规格：5 mg，生产批号：1605002）；霉酚酸酯（上海罗氏有限公司，国药准字H20031240，规格：0.25 g，生产批号：20160418A）；黄芪注射液（正大青春宝药业有限公司，国药准字Z33020179，规格：10 ml，生产批号：2016042201）；全自动生化分析仪（日立公司7600型）。

1.2 方法

1.2.1 分组西药组：①常规糖皮质激素：泼尼松初始剂量为0.2 mg/kg，每天1次，持续3个月；②霉酚酸酯：霉酚酸酯初始20~30 mg/（kg·d）（总量<1.5 g/d），病情好转后减量至0.25 g/d维持，持续3个月。联合组：①常规西药包括常规糖皮质激素和霉酚酸酯，用法均完全同西药组；②大剂量黄芪注射液：黄芪注射液0.5 ml/kg+5%葡萄糖溶液250 ml，混合均匀后静脉滴注，黄芪注射液最大用药剂量为30 ml，每天1次，持续3个月。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 系统性红斑狼疮疾病的活动指数（SLE‑DAI）评分分别于治疗前后评价，包括癫痫发作、精神症状、器质性疾病、视觉受损等维度，评分为0~4分认为基本无活动；评分为5~9分认为轻度活动；评分为10~14分认为有中度活动；评分≥15分认为有重度活动。

1.2.2.2 临床疗效参照《KDIGO指南解读：狼疮性肾炎治疗》［11］，将治疗后尿蛋白<1 g/d，SLEDAI评分≤9分，血尿定性改善≥2级，肾功能基本恢复正常者记为显著缓解；将治疗后尿蛋白减少但未达上述标准，SLEDAI评分下降但仍≥10分，血尿定性改善1级，肾功能有所恢复者记为部分缓解；将治疗后未达上述标准者记为无效。

1.2.2.3 肾功能包括血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr），需采用全自动生化分析仪（日本日立7600型）检测。

1.2.2.4狼疮性肾炎相关实验室检查指标包括24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白，采用全自动生化分析仪（迈瑞BS-280型）检测。

1.2.2.5 细胞免疫学指标和免疫细胞分泌的特征性细胞因子T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、Th17、CD4+CD25highTreg需采用流式细胞仪（迈瑞医疗BriCyte®E6型）检测，并计算CD4+/CD8+；相关细胞因子包括IL-17、IL-21、转化生长因子-β1（TGFβ1）、IL-10，需采用全自动生化分析仪检测。

1.2.2.6 安全性以2组总不良反应发生率评价。

1.3 统计学分析将SPSS26.0软件作为统计学工具，若计量资料符合正态分布，则以±s描述，采用成组t检验组间差异，采用配对t检验本组内差异；计数资料以“%”描述，以χ2检验，当理论频数为1~5时需进行χ2校正；等级分布资料以秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SLEDAI评分变化治疗前2组SLEDAI评分对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组SLE‑DAI评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），联合组治疗后SLEDAI评分低于西药组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组SLEDAI评分变化（±s，分）Tab.2 Changes of SLEDAI scores before and after treat⁃ment（±s，score）

表2 治疗前后两组SLEDAI评分变化（±s，分）Tab.2 Changes of SLEDAI scores before and after treat⁃ment（±s，score）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.2 临床疗效2组临床疗效分布比较差异有统计学意义（Z=5.866，P=0.019）。见表3。

表3 2组临床疗效（例）Tab.3 Clinical efficacy of two groups（n）

2.3 肾功能变化治疗前2组BUN、Scr水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组BUN、Scr水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），联合组治疗后上述指标水平均低于西药组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 治疗前后肾功能变化（±s）Tab.4 Changes of renal function before and after treatment（±s）

表4 治疗前后肾功能变化（±s）Tab.4 Changes of renal function before and after treatment（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.4 狼疮性肾炎相关实验室指标变化治疗前2组狼疮性肾炎相关实验室指标水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组患儿的24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），且联合组治疗后上述指标水平均低于西药组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 狼疮性肾炎相关实验室指标变化（±s）Tab.5 Changes of laboratory indexes related to lupus nephritis（±s）

表5 狼疮性肾炎相关实验室指标变化（±s）Tab.5 Changes of laboratory indexes related to lupus nephritis（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.5 细胞免疫学指标和细胞因子水平变化治疗前2组T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th17、CD4+CD25highTreg水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组患儿的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平、Th17均低于治疗前，CD4+CD25highTreg水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），且联合组治疗后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平、CD4+CD25highTreg水平均高于西药组，Th17低于西药组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表6。

表6 细胞免疫学指标变化（±s）Tab.6 Changes of cellular immunology indexes（±s）

表6 细胞免疫学指标变化（±s）Tab.6 Changes of cellular immunology indexes（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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治疗前2组血清IL-17、IL-21、TGF-β1、IL-10水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患儿IL-17、IL-21、IL-10水平均低于治疗前，TGF-β1水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），且联合组治疗后IL-17、IL-21、IL-10水平均低于西药组，TGF-β1水平高于西药组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表7。

表7 免疫细胞分泌的特征性细胞因子变化（±s，ng/L）Tab.7 Changes of characteristic cytokines secreted by immune cells（±s，ng/L）

表7 免疫细胞分泌的特征性细胞因子变化（±s，ng/L）Tab.7 Changes of characteristic cytokines secreted by immune cells（±s，ng/L）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.7 安全性联合组有2例恶心、1例呕吐、1例腹泻、1例腹痛，总不良反应发生率为15.63%；西药组有1例恶心、1例呕吐、1例腹泻，总不良反应发生率为9.38%。2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（校正χ2=0.143，P=0.705）。

3 讨论

中医学认为，狼疮性肾炎当属“温毒发斑”“水肿”等范畴，其根本病因是先天禀赋不足，肾精亏虚，以致气血逆乱，阴阳失调，营卫不和，卫外不固［12-13］。现代中医学家认为，狼疮性肾炎多属气虚证，先天禀赋不足，阴血亏虚，热毒炽盛，阴损及阳可致阳气不足；脾肾阳虚，开阖不利，水饮内停，发为水肿，则肝肾内损，脾气虚耗，病情缠绵难愈。故而需补气扶正、解毒利水［14-16］。

本次研究中，联合组SLEDAI评分低于本组治疗前和西药组治疗后，且其临床疗效优于西药组，可知大剂量黄芪注射液联合霉酚酸酯、常规糖皮质激素治疗小儿狼疮性肾炎的效果理想。黄芪是益气养元、扶正祛邪、健脾利湿的要药，黄芪注射液主要是从黄芪中提取的有效成分，兼具扶正祛邪、解毒利水之效，在气虚证患儿中疗效确切［17］。现代药理研究证实，黄芪注射液中含有丰富的皂苷、酮类等成分，均可调节机体免疫功能，在特异性自身免疫疾病治疗中具有积极作用［18］。此外，在本研究中2组治疗后肾功能及狼疮性肾炎相关实验室检测指标均显著改善，且联合组均优于西药组，可知大剂量黄芪注射液联合常规糖皮质激素、霉酚酸酯治疗小儿狼疮性肾炎期间可显著改善肾功能、减轻狼疮性肾炎的病情，与上述分析一致。

另外本研究中2组治疗后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th17均下降，CD4+CD25highTreg均升高，而联合组治疗后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD4+CD25highTreg、TGF-β1水平均高于西药组，而Th17、IL-17、IL-21、Th17水平低于西药组，可知大剂量黄芪注射液联合常规糖皮质激素、霉酚酸酯可能有助于调节细胞免疫；此外，本研究中2组治疗后IL-17、IL-21、IL-10水平均下降，TGF-β1水平均升高，且联合组治疗后IL-17、IL-21、IL-10水平均低于西药组，而TGF-β1水平高于对照组，表明大剂量黄芪注射液联合常规糖皮质激素、霉酚酸酯可能能够调节免疫细胞分泌的特征性细胞因子。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均是常用的细胞免疫指标，可用以评价细胞免疫状态；Th17、CD4+CD25highTreg均是重要的CD4+T淋巴细胞亚群，前者高表达可分泌大量的IL-17、IL-21、IL-10，或者可介导机体免疫耐受并调节TGF-β1的分泌。有研究发现，在狼疮性肾炎发病过程中，Th17、IL-17、IL-21、IL-10水平均偏高，CD4+CD25highTreg和TGF-β1水平则下降，Th17与CD4+CD25highTreg失衡，参与免疫紊乱并介导炎症性肾损害［19］。此外，在狼疮性肾炎患儿中由于机体免疫功能紊乱，免疫复合物大量形成，再加上自身抗体作用，使得细胞免疫反应的活性降低，且可出现不同程度的肾功能损伤［20-21］。黄芪注射液在狼疮性肾炎患儿中应用可增强西药对免疫平衡的调节作用，并且也可通过此作用达到减轻肾功能损伤的目的［22］。有研究显示，黄芪可调节肾病患者的免疫功能，还可促进肌肉蛋白、肝白蛋白的合成和释放，增强机体免疫力［23-24］。故大剂量黄芪注射液联合常规糖皮质激素、霉酚酸酯治疗小儿狼疮性肾炎可改善细胞免疫学指标和免疫细胞分泌的特征性细胞因子。

本研究中，2组不良反应相近，提示大剂量黄芪注射液辅助治疗小儿狼疮性肾炎安全可靠。既往曾有报道表明黄芪注射液在狼疮性肾炎气虚兼湿热证中的疗效不佳，安全性也堪忧［22］，本研究与其报道不符，推测与本研究所选均为气虚证患儿有关。综上所述，建议在小儿狼疮性肾炎采用常规糖皮质激素、霉酚酸酯治疗期间联合给予大剂量黄芪注射液静滴，可减轻症状，增强疗效，改善肾功能，控制病情，还可调节细胞免疫学指标和免疫细胞分泌的特征性细胞因子，且不会显著增多、加重不良反应，值得推广。