阿替普酶联合替罗非班对急性脑梗死患者纤溶系统、神经功能及预后的影响

安小峰，崔惠康

(安徽皖北煤电集团总医院急诊科，安徽 宿州 234099)

急性脑梗死具有发病隐匿、进展迅速、致残率和病死率高等特点，占脑梗死发病率的60%以上[1]，且部分患者在发病6 h至1周内还具有进展性，严重危及患者的生命健康。近年来研究显示，全球每6人中就有1人正在经历或曾经经历过脑血管疾病[2]，其中约90%的脑血管疾病死亡患者由脑梗死所致[3]，且脑梗死的发病率正逐年上升并呈年轻化趋势。急性脑梗死的发病机制较为复杂，临床多认为在动脉粥样硬化的基础上血栓形成及栓子脱落是造成脑血管狭窄甚至闭塞致使脑组织缺血坏死的主要原因[4]，且支架成形术、支架取栓术等虽明显放宽了脑梗死的治疗指征，有效提高了治疗效果，但在急性脑梗死的最佳溶栓时间窗内进行静脉溶栓仍为治疗该疾病的主要手段[5]。鉴于血小板活化、聚集导致的血栓形成是急性脑梗死患者血管闭塞的主要发病机制之一[6]，《2018年美国急性缺血性脑卒中早期管理指南》将具有抑制血小板聚集且在急性冠状动脉综合征中具有显著疗效的替罗非班推荐为Ⅱb级药物[7]，临床将其应用于急性心肌梗死、脑梗死等的治疗，取得了较好的临床疗效。鉴于阿替普酶在急性心肌梗死、脑梗死等的治疗中同样具有良好效果，可将替罗非班与阿替普酶联合应用于急性脑梗死患者的治疗，但有关两者联合治疗效果的研究较少。本研究旨在分析阿替普酶联合替罗非班对急性脑梗死患者纤溶系统、神经功能及预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2019年10月安徽皖北煤电集团总医院收治的73例急性脑梗死患者作为研究对象，按照治疗方法不同分为观察组(36例)和对照组(37例)。纳入标准：经影像学检查确诊为急性脑梗死；入院时间为发病后4 h内；神经功能损害症状及体征持续时间>1 h，且无神经功能缺损疾病病史。排除标准：有颅内出血、可疑蛛网膜下腔出血病史及近3个月内有头部外伤史；血压在185/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上；近3个月内使用过华法林、阿司匹林或肝素治疗者；具有记忆力减退以及认知、语言等功能障碍；合并有严重血液系统及其他重要系统功能障碍或恶性肿瘤；入选前2周内有较大手术史或创伤史。剔除标准：治疗过程中死亡；未按要求完成全程治疗及随访。两组患者的性别、年龄、入院时间及合并症(同一患者可同时合并多种疾病)等一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究经安徽皖北煤电集团总医院医学伦理委员会批准，患者或家属均签署了知情同意书。

1.2治疗方法 对照组患者在调节血糖及血压、抗凝、改善微循环、营养神经、降低颅内压等基础治疗的基础上单纯给予阿替普酶(德国勃林格殷格翰公司生产，批号：906836)静脉溶栓治疗，将阿替普酶0.9 mg/kg+0.9%氯化钠溶液100 mL混合液的10%于60 s内静脉推注完毕，而后于1 h内静脉滴注其余90%。观察组在对照组的基础上给予替罗非班(鲁南贝特制药有限公司生产)治疗，以0.40 μg/(kg·min)持续静脉泵入30 min，而后改为0.15 μg/(kg·min)持续静脉泵入72 h。

表1 两组急性脑梗死患者的一般资料比较

1.3观察指标及判定标准 分别于治疗前及治疗3、7 d后抽取患者空腹外周静脉血2 mL，置于乙二胺四乙酸-K2抗凝管中，并于1 h内以离心半径10 cm、4 000 r/min离心10 min，提取血浆，保存于-80 ℃冰箱内待测；采用DNM-9602A型酶标分析仪(北京普朗医疗设备有限公司生产)检测血浆组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)及纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)水平。

分别于治疗前及治疗1、2、4周后采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)及简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)对患者的神经功能及认知功能进行评分[8]。NIHSS共包含意识水平、凝视、视野、上下肢运动等11项指标，总分42分，分值越高表示患者神经受损越重、神经功能越差。MMSE共包含定向力、即刻记忆、语言、注意力、视空间能力、计算力及延时记忆7项指标，总分30分，分值越高表示患者神经功能及认知功能越好。

分别于治疗前及治疗4、12周后采用改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[9]对患者的预后情况进行评分，分值≤2分表示预后良好，分值>2分表示预后不佳。

2 结 果

2.1两组患者的tPA、PAI-1水平比较 治疗前后tPA、PAI-1水平的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间tPA、PAI-1水平的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；两组tPA、PAI-1水平的组间与时点间存在交互作用(P<0.05)，治疗后两组患者的tPA水平均呈先升高后降低趋势，PAI-1水平均呈降低趋势，且各观察组时点间的tPA水平均高于对照组，PAI-1水平均低于对照组。见表2。

2.2两组患者的NIHSS及MMSE评分比较 治疗前后NIHSS及MMSE评分的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间NIHSS及MMSE评分的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；两组NIHSS及MMSE评分的组间与时点间存在交互作用(P<0.05)，治疗后两组患者的NIHSS评分均呈降低趋势、MMSE评分均呈升高趋势，且观察组各时点间的NIHSS评分均低于对照组(P均<0.05)，MMSE评分均高于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.3两组患者的mRS评分比较 治疗前后mRS评分的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间mRS评分的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；两组mRS评分的组间与时点间存在交互作用(P<0.05)，治疗后两组患者的mRS评分均呈降低趋势，且观察组各点时间的mRS评分均低于对照组。见表4。

2.4两组患者不良事件发生情况比较 治疗后，两组均无症状性脑出血患者，其中对照组非症状性脑出血患者2例，其他部位出血患者2例，不良事件总发生率为10.8%(4/37)；观察组非症状性脑出血患者1例，其他部位出血患者2例，不良事件总发生率为8.3%(3/36)。两组不良事件总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.129，P=0.719)。

表2 两组急性脑梗死患者治疗前后tPA、PAI-1水平比较

表3 两组急性脑梗死患者治疗前后NIHSS评分比较 (分，

表4 两组急性脑梗死患者治疗前后mRS评分比较 (分，

3 讨 论

急性脑梗死是脑组织供血突然中断导致的不可逆性脑组织缺血坏死，可引发相应脑管辖区域内脑组织损伤而出现失语、意识障碍、复视、偏瘫等神经功能缺损症状，发病前可出现短暂性脑缺血，继而症状进行性、波动性加重，并于数小时或数日达高峰，具有较高的致残率和致死率。近年来，脑血管疾病已成为我国老年人死亡的首要原因，且发病率仍呈逐年上升趋势，严重威胁患者的生命健康[10-11]。而尽早恢复病变区域血液供应，改善患者神经功能是治疗急性脑梗死的基本原则，因此如何提高急性脑梗死的治疗效果，改善患者预后成为目前临床研究的热点。

临床研究证实，在急性脑梗死最佳溶栓时间窗内进行静脉溶栓，可有效开通闭塞血管，恢复脑组织血供，改善神经功能缺损症状[12]。虽然尿激酶是经典的溶栓药物，可广泛激活纤溶酶原裂解为纤溶酶，降解纤维蛋白凝块而疏通血管，但患者出血风险较大[13]；而阿替普酶作为一种糖蛋白，可选择性促进纤溶酶原转化为纤溶酶，从而促进纤维蛋白凝块降解疏通血管，降低出血风险，但溶栓后仍有16%～34%的血管再通患者可出现血管再闭塞[14-15]。研究显示，血小板活化、聚集是急性脑梗死的主要发病机制之一[16]，替罗非班作为一种选择性非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可直接抑制血小板聚集，从而防止血栓形成[17]。

tPA为丝氨酸蛋白酶，是纤溶系统的主要启动因子，其可特异性结合血栓中的纤维蛋白，激活纤溶系统而溶解血栓，与血栓的形成呈负相关[18]；PAI为单链球形糖蛋白，主要由血管内皮细胞合成，当血小板活化后PAI被释放入血，通过抑制纤溶酶原激活物的活性调节纤溶系统的平衡，防止出血的发生，与血栓的形成呈正相关[19]。本研究结果显示，治疗后两组患者的tPA水平均呈先升高后降低趋势，PAI-1水平均降低趋势，且各观察组时点间的tPA水平均明显高于对照组，PAI-1水平低于对照组(均P<0.05)，表明阿替普酶联合替罗非班调节急性脑梗死患者纤溶系统功能的作用显著。与传统抗血小板药物相比，替罗非班可通过选择性与血小板膜上的膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合抑制血小板聚集，进而降低PAI水平，同时刺激tPA分泌，在抑制血栓进一步形成的同时，加大血栓的降解力度，改善脑组织血液灌注，保护血管内皮功能，且起效较快，可在短时间内发挥高效的抗血小板聚集作用[20-21]。

NIHSS、MMSE及mRS评分可科学反映急性脑梗死患者的神经功能、认知功能以及预后情况。本研究结果显示，治疗后两组患者NIHSS评分及mRS评分均呈逐渐下降的趋势、MMSE评分均呈逐渐升高的趋势，且各时间点观察组患者的NIHSS评分及mRS评分均明显低于对照组，MMSE评分均明显高于单纯应用阿替普酶治疗的对照组(均P<0.05)，提示阿替普酶联合替罗非班改善患者神经功能缺损症状及提高患者日常生活质量的作用显著，与刘金等[22]的研究结果相符。此外本研究中，两组患者非症状性脑出血、症状性脑出血及其他部位出血等不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明替罗非班并未增加非症状性脑出血、症状性脑出血及其他部位出血的发生率，此种疗法安全且有效。与中国卒中学会等发布的《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》[23]中的描述一致。

综上所述，与单纯应用阿替普酶治疗相比，阿替普酶联合替罗非班调节急性脑梗死患者纤溶系统功能的作用更强，能够显著改善患者神经功能缺损症状及提高患者日常生活质量，且调节tPA及PAI-1的水平可能是其主要作用机制，但有待进一步深入探讨；另外，替罗非班虽然对纤溶系统功能的作用更强，但其并未增加患者出血的发生率，安全性及临床应用价值较高。