替罗非班治疗进展性缺血性脑卒中的研究进展

李 琛，李书颖，阴 雨，剧 一

(1.天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床研究中心 针灸临床部, 天津 300193； 2.天津中医药大学 针灸推拿专业 301617；3.河北工程大学医学院，河北 邯郸 056038)

脑卒中是危及中老年人生命健康，致残致死的主要疾病之一，具有四高(发病率、死亡率、致残率和复发率)的特点，我国缺血性卒中的发病率276.75/10万，且近年来年轻化趋势愈发显著[1]。

进展性缺血性脑卒中(progressive ischemic stroke, PIS)指卒中患者在接受早期医疗干预后的一段时间内仍出现进展性或呈阶梯式的神经功能恶化，国外研究发现PIS发病率为13.3%～36.8%[2]。PIS因其发病机制复杂、致病风险多、致残率和病死率高，故属于危重难治性脑病。

目前替罗非班主要应用于心脏疾病方面，国内外均有明确的循证医学证据支持，也得到了各大冠状动脉粥样硬化性心脏病权威指南的推荐[3-5]。而在缺血性卒中尤其是PIS的治疗中虽然已经有所应用，但其安全性和有效性试验和研究依然较少。现有证据表明，替罗非班在血小板聚集和血栓形成的特异性抑制方面，提示它作为应用最广泛的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂之一，具有很高的亲和力和较短的血浆/生物半衰期，对于快速阻断卒中进展可能具有很大的潜在价值[6]。

1 PIS的发病机制与临床治疗

PIS发病过程由多种不同因素或机制共同参与。多项研究表明，高血压、高脂血症、糖尿病等脑血管病危险因素可以增加PIS发生的风险[7-9]。症状性颅内出血(symptomatic intracranial haemorrhage, SICH)和恶性脑水肿是两个最主要直接原因，其他不常见的因素包括早期癫痫、不同动脉区域的早期复发性缺血性卒中(early recurrent ischemic stroke in a different arterial territory, ERIS)和早期并发症(如大面积心肌梗死和感染性肺炎)[10]。然而仍有部分PIS没有明确的原因。研究发现PIS常见机制之一是由于没有建立良好的侧支循环、颅内低灌注而导致的缺血半暗带区域代谢异常，出现进一步扩大和不可逆的坏死现象。PIS还可能与颅内血栓关系密切，如血栓栓子持续增大，或脱落并停留于新位置而导致局部血管闭塞。

由于PIS的独特性使其难以明确规定观察时间窗和神经功能恶化的程度，“意识水平、上下肢运动、眼球运动任何一项评分加重≥2分和(或)语言功能评分加重≥3分”成为诊断PIS的标准，其中将早期神经功能恶化 (early deterioration episode，EDE)的时间规定在脑卒中发病后的3天内是目前国内外较为认可的定义[11]。

急性缺血性卒中(AIS)患者继静脉溶栓治疗后应尽快入住卒中单元进行进一步神经影像学检查，判断其是否需要实施相应的血运重建治疗，并密切监测患者以预防出现早期复发和并发症的可能性。AIS患者尽管在超早期静脉溶栓治疗后会有明显的改善，但卒中后最初24 h的临床过程仍存在很大程度上的不可预测性[10]。

当患者发生PIS时，应立即复查血压、血糖、体温和氧饱和度，进行神经影像学检查，避免医源性加重因素的同时调整治疗方案，处理并发症。由于血流动力学和血栓形成因素在PIS进程中起主要作用，确保血管早期再通和防止血栓持续加重是适当的措施。2018年的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[11]推荐患者在接受静脉溶栓治疗后进行抗血小板治疗，由于静脉溶栓的时间窗与适应证非常严格，大部分患者往往错失超早期静脉溶栓治疗的机会。如果进行了血管内取栓，是否使用替罗非班需要经过严格的个体化评估。目前尚有研究表明在轻型AIS患者出现PIS后进行紧急血管内抢救是可行的[12]，但仍有不明原因导致的PIS并不适合血管内治疗，因此早期采取抗血小板治疗已成为治疗 PIS 的重要手段。

2 替罗非班的药理学机制

血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体是血栓形成的最终通路，临床常用的抗血小板药物如阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷等均不能覆盖。替罗非班作为一种非肽类的可逆性GP拮抗剂可以通过竞争性地结合受体，抑制纤维蛋白原与GP结合，从而特异且快速地阻断血小板聚集的最后通路，防止血栓形成。《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》[13]中指出，静脉注射替罗非班需持续给药，5 min起效，半衰期为1.4～1.8 h，血小板抑制率可达到90%以上，一半患者在停药4 h后血小板聚集功能恢复到用药前状态，具有起效时间短、半衰期短、停药后血小板功能恢复迅速等特点，主要经过尿道和胆道进行代谢，肾功能不全的患者使用替罗非班时需根据个体情况调整药量。因此替罗非班在治疗AIS的临床应用上有其独特的优势，在抗栓的同时不显著增加出血风险或死亡率[14]。

3 替罗非班的临床应用概况

3.1单药使用 一项回顾性研究[15]分析20例PIS患者使用替罗非班注射液进行治疗的情况，观察治疗前即刻与治疗后7天患者的NIHSS评分变化、是否存在颅内外出血等并发症以及进行随访调查，发现替罗非班注射液治疗起病后初始症状反复波动后加重的患者有较好的疗效，并未出现颅内外出血的现象。尹其舵等[16]观察45例患者经替罗非班治疗24～72 h序贯连接阿司匹林联合氯吡格雷的临床疗效，与仅使用双抗治疗的对照组相比，替罗非班组在治疗后48 h、72 h NIHSS评分有明显降低，两组差异有统计学意义(P<0.05)，表明在改善PIS患者的神经功能缺损症状方面，替罗非班早期单独应用有较好疗效。王升等[17]选取60例PIS患者，对其中的28例采用小剂量替罗非班治疗72 h后接受双抗治疗，对照组入院后仅接受阿司匹林联合氯吡格雷进行抗血小板治疗，结果表明小剂量替罗非班组在治疗3 d、7 d后神经功能缺损评分均优于双抗组，表明替罗非班联合双抗治疗PIS更安全、有效，可显著提高患者预后质量。姜文洲[18]应用替罗非班治疗24例PIS患者，分析其治疗后24 h的NIHSS评分，发现患者的神经功能较对照组有明显改善，差异均具有统计学意义(P<0.05)。德国一项研究[19]在35例AIS患者出现进展性神经功能症状加重(NIHSS评分≥2分)的96 h内采用替罗非班进行治疗，其中卒中病因(小血管或大血管闭塞)与NIHSS评分之间存在显著的交互作用，小血管闭塞的患者改善更为显著，在24 h、48 h以及治疗结束后NIHSS评分均显著降低(P<0.01)，期间未出现严重的并发症。共识推荐[13]，小动脉闭塞(SAO)型PIS患者静脉输注替罗非班0.40 μg(/kg·min)30 min，再连续静脉输注0.10 μg(/kg·min)维持至少24 h是合理的(Ⅱb级推荐，B级证据)。目前，单独使用替罗非班用于治疗PIS还需要具有较大样本量、较高设计水平的随机对照试验来进一步评估。

3.2联合使用 刘书芳[20]将80例PIS患者分为两组，对照组进行双抗(氯吡格雷和阿司匹林)常规治疗，观察组在此基础上给予替罗非班，疗程均为2周。治疗结束后再评估，发现观察组在NIHSS评分、总有效率方面显著占优(P<0.05)，血清中高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)浓度亦明显低于对照组，表明替罗非班在提高临床疗效、降低炎症反应方面，作用显著。

罗晓晨等[21]将90例急性PIS患者随机分为两组，每组各45例，对照组予以常规双联抗血小板治疗(阿司匹林+硫酸氢氯吡格雷)，治疗组加用替罗非班治疗。结果发现治疗2周之后，治疗组血小板的黏附率、聚集率及NIHSS评分均明显低于同期对照组，而Barthel评分则明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；重复测量方差分析表明，时间及方法在急性PIS患者金属蛋白酶9(MMP-9)表达水平上存在显著的主效应(P<0.05)，且时间与方法在急性PIS患者MMP-9表达水平上具有交互作用(P<0.05)。说明在急性PIS双联抗血小板治疗方案中加用替罗非班，可明显减少血小板的黏附率与聚集率，降低患者神经系统功能损害程度，并有效提高了患者的日常生活活动能力(ADL)。

刘银芳等[22]将82例急性PIS患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组各41例。对照组按照《共识》[14]推荐替罗非班剂量进行输注，观察组再静脉滴注丹参多酚酸0.13 g加入到250 ml氯化钠注射液中，1次/d。全部疗程为14 d。治疗后评分，两组NIHSS分值均显著下降，替罗非班能够减轻急性PIS患者神经功能缺损的症状，显著改善预后。

侯琳琳[23]选取急性PIS患者88例，随机分为两组，每组各44例。对照组常规双抗(氯吡格雷+拜阿司匹林)治疗，观察组常规用药+替罗非班治疗。结果发现观察组治疗7 d、14 d后的NIHSS评分和ADL评分均显著优于对照组，且观察组治疗7 d后P选择素、CD62P、PAgT 及PAdT 低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。说明将替罗非班应用于急性PIS患者治疗中可有效改善患者ADL以及神经功能，对血小板活化有较强的抑制效果，且治疗安全性较高，有较高的临床应用价值。

崔凡凡[24]选取150例PIS患者分为单抗组(A组)、双抗组(B组)、替罗非班序贯双抗组(C组)，每组各50例；A组单纯给予拜阿司匹林肠溶片 (药品规格 100 mg/片)，100 mg/次，1次/晚，口服；B 组在A组基础上联合氯吡格雷(药品规格75 mg/片), 75 mg/次，1次/日，口服。C组基于常规治疗基础上首先给予替罗非班(规格12.5 mg/支) 组液以0.4 μg/(kg·min)首推30 min，继而以0.1 μg/(kg·min)持续静脉滴注1～2 d，以后序贯阿司匹林肠溶片及氯吡格雷片(重叠4 h，治疗方案同B组)联合治疗。结果发现3种抗血小板治疗方案中，替罗非班联合双抗序贯治疗PIS患者临床疗效更为显著，同时明显改善血小板功能、凝血功能及炎性因子等相关血清学指标。替罗非班联合双抗序贯治疗和双抗治疗与单抗治疗相比，均可以明显改善患者神经功能缺损症状、日常生活质量及远期预后，且未明显增加出血事件等不良反应。

目前临床对于PIS患者多采用替罗非班联合双抗药物进行治疗，或在静脉给予替罗非班后序贯阿司匹林或氯吡格雷进行抗血小板治疗，研究表明临床疗效较好，且未监测到显著的出血性风险，说明静脉替罗非班作为血管内取栓的一种辅助手段，具有较高的再通率，并且预后良好[25]。也有研究替罗非班联合中药汤剂治疗PIS。王文艳等[26]研究表明替罗非班在PIS的治疗中发挥着重要作用，患者的NIHSS评分和血清炎症指标、PAgT、CD62p均有明显的下降，且联合镇肝熄风汤能取得良好的远期疗效，显著改善患者病情预后，延缓病情进展。此外替罗非班联合血管内治疗与3个月mRS评分较低和24 h NIHSS评分较低相关，与脑出血、住院死亡率和3个月死亡率较高无关，这也表明了替罗非班联合血管内治疗的安全性和有效性是很高的[27]。目前仍需要开展更多多中心、大样本的临床试验探索替罗非班及其联合其他药物治疗PIS的有效性和安全性，为替罗非班应用临床的规范化提供可靠的临床证据支持。

3.3替罗非班在应用时间上的差异 杨直堂等[28]将120例脑梗死患者随机分为急性期组28例、亚急性期组30例和对照组62例(急性期30例，亚急性期32例)。各组均使用胞二磷胆碱治疗，其中对照组加用阿司匹林；急性期组和亚急性期组加用72 h替非罗班后，再执行对照组方案。结果显示，在替罗非班治疗结束后，急性期组NIHSS评分及P选择素均较另外两组明显降低(P<0.05)。说明替罗非班在脑梗死急性期及亚急性期具有较高安全性，而通过降低血小板的活化，也证明其在脑梗死急性期的有效性。

Zhang等[29]纳入了337例AIS的患者，将所有患者随机分为3组:替罗非班/奥扎格雷组(n=113)，替罗非班组(n=110)，奥扎格雷组(n=114)，所有患者基线相同。在治疗前和治疗后3个时间点(24 h、7 d、14 d)进行血小板聚集率(PAG)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)检测，并于治疗前、治疗后24 h、7 d、14 d、28 d进行NIHSS量表评分。治疗3个月后，采用Barthel评分评估安全性，改良Rankin量表(mRS)评估残障程度。采用logistic多因素回归分析影响临床结局的危险因素。结果发现替罗非班/奥扎格雷组治疗后24 h和7 d PAG和FIB水平显著低于替罗非班和奥扎格雷组(P<0.05)。在24 h、1周和2周时，替罗非班/奥扎格雷的NIHSS评分显著低于替罗非班/奥扎格雷组(P<0.05)。Barthel、mRS评分及颅内出血率差异无统计学意义。表明替罗非班和奥扎格雷联合治疗，以及替罗非班或奥扎格雷单药治疗，可在卒中事件后的前4周短暂改善患者的神经功能，减少血小板聚集和FIB形成；并且，在这3个月的时间内，这些治疗都不会增加进行性卒中患者出血的风险。在AIS发生后静脉应用标准剂量替罗非班对AIS是安全且相对有效的[30]。

目前尚无指南或共识对于替罗非班治疗PIS的介入时间做出明确规定，但是关于抗血小板药物的介入时间，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》建议患者在进行静脉溶栓治疗24h后可以开始使用抗血小板药物治疗(I级推荐，B级证据)，Siebler等[31]的一项大型RCT试验纳入260例AIS患者，在患者卒中症状出现后3～22 h内静脉注射替罗非班，初始剂量为0.4 μg/(kg·min)超过30 min, 继而以0.1 μg/(kg·min)持续静脉滴注48 h，死亡率较安慰剂组显著降低(2.3%vs8.7%，OR=4.05；95%CI=1.1～4.49；费舍尔精确检验P=0.03)。此研究表明AIS患者早期(24 h内)使用替罗非班的安全性，显示未出现显著颅内出血风险，且极大改善患者的预后，提高其生存率。根据现有研究发现替罗非班的介入时间大多在患者发病后6 h，错过溶栓治疗时间窗且发生进展性神经功能缺损症状[32]；部分研究[17, 33]的平均介入时间为发病后12 h，安全性较好，不过现有临床研究仍存在样本量较少、介入时间不甚明确、缺乏严谨规范的试验数据等问题，因此需要进行大样本临床试验支持。

4 总结和展望

替罗非班有着起效快、半衰期短、停药后血小板功能恢复迅速且出血风险低等特点，可以有效抑制血小板的聚集，控制血栓形成，在心血管领域已经广泛使用，而越来越多的研究证实了它在缺血性卒中治疗中的有效性和安全性，尤其在血管再闭塞的预防上取得了显著疗效，改善了预后。但由于急性PIS的发生发展机制的复杂性、疾病本身的难治性，目前临床治疗与临床研究的开展存在一定的难度，仍处于一个并不十分完善的阶段。替罗非班的应用尚未普及，主要存在的问题有: ①使用方式存在争议，现有临床研究大多是替罗非班联合其他药物治疗PIS，尤其是阿司匹林联合氯吡格雷的双抗药物，单独使用替罗非班的临床研究仍较少。②临床应用介入时间不明确，目前AIS进展性的时间通常指在发病后6 h～1周内，在AIS发病后早期符合溶栓手术和血管内治疗指征的优先按照指南推荐规范治疗，临床大多使用替罗非班是在患者出现PIS后尽早介入，仍缺乏准确统一的介入时间节点。③替罗非班是否具有预防PIS发生的临床疗效，目前还需要进一步证明。今后的研究需要针对其使用方式、疗效、不良反应等进行系统的大样本随机对照试验，才能更好地指导临床。