危重患者的血糖管理

宋学梅，曹 猛，项丽君，王 园，张晓梅

(南方医科大学南方医院 神经内科, 广州 510515)

据统计，50%～80%的危重患者会因糖尿病、应激性高血糖(stress-induce hyperglycemia, SIH)等原因出现高血糖状态。血糖升高可引发感染等并发症，延长住院时间，甚至成为患者院内或远期病死率增加的独立危险因素[1-3]，因此，血糖管理对危重患者十分重要。21世纪初期以来，随着强化血糖目标的提出，危重患者血糖管理的最佳目标成为研究者探索的热点问题[4]。此外，重症监护病房(intensive care unit，ICU)监护技术的快速革新拓宽了血糖管理策略的研究空间，关于血糖监测方法及胰岛素调节方案(insulin infusion protocol, IIP)等方面的研究成果对临床实践有着重要的借鉴、指导意义。基于此，本篇将总结危重患者目标血糖、血糖监测方法、胰岛素调节方案的研究现状，以期为临床血糖管理提供新的思路。

1 血糖管理目标

1.1目标血糖的发展与变革 2001年，在外科ICU进行的一项纳入1 548例外科危重患者的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT) 研究(Leuven RCT研究)对危重患者的血糖管理具有“里程碑”式的意义。该研究发现，对外科危重患者实行强化血糖目标，将血糖控制在4.4～6.1 mmol/L可显著降低并发症发生率及住院病死率(8.0% vs 4.6%，P<0.04)[4]。然而，后续多项研究表明，强化血糖方案使低血糖发生风险增加，严重威胁患者生命安全，更为安全合理的目标血糖亟待被验证实施[5-6]。直至2009年，一项纳入6 104例患者的多中心RCT研究(NICE-SUGER研究)发现，与强化血糖相比，中等强度的目标血糖(7.8～10.0 mmol/L)不仅能有效降低低血糖发生率(6.8% vs 0.5%，P<0.01)，还有助于改善患者预后，使患者90天病死率下降2.6%，更适于危重患者[7]。在NICE-SUGER研究中，血糖监测方式为动脉血气分析或末梢血糖，与Leuven RCT研究中仅采用动脉血气分析血糖监测相比，NICE-SUGER研究更符合临床实际；从营养方式来看，NICE-SUGER研究中患者早期即启动肠内营养，而Leuven RCT研究中患者采用肠外联合肠内的营养方式，NICE-SUGER研究明显更符合营养学会的推荐[8]。综合分析，在危重患者中实行中等强度的目标血糖(7.8～10.0 mmol/L)是安全合理的，当连续两次测得血糖高于10.0 mmol/L时应启动胰岛素治疗。强化血糖目标仅适用于某些特定或低血糖风险较小的患者[9]。

1.2个性化目标血糖 越来越多研究表明，危重患者的血糖水平受多种因素的影响，将单一的目标血糖普遍应用于所有危重患者是不恰当的[10]。依据不同患者的特点制定多样化、个体化的目标血糖是今后ICU患者血糖管理的方向和研究重点。

1.2.1糖尿病性高血糖 糖尿病是危重患者高血糖的主要原因，对于该类患者，当血糖水平严格限制于4.4～6.1 mmol/L时患者的病死率大幅增加；当血糖水平放宽至6.1～10.0 mmol/L时患者的死亡风险反而明显降低[11]；血糖水平达到甚至超过11.1 mmol/L时患者病死率并无显著变化[12]。上述结果表明，糖尿病患者已适应了慢性高血糖状态，对血糖变化的敏感性较低，加之胰岛素治疗有导致患者低血糖发作的风险，因此适当放宽该类患者的目标血糖是可行的。有多项研究探究了宽松的目标血糖(10.0～14.0 mmol/L)在糖尿病危重患者中的效果，结果显示，该目标可显著降低低血糖发生率，且不会增加感染、肾功能损伤等并发症的发生风险，有助于增强血糖管理的安全性[13-15]。由此可见，10.0～14.0 mmol/L或许是糖尿病危重患者安全可行的目标血糖，但在进行临床实践之前，还需要更广泛深入的研究。目前，一项多中心的RCT研究正在验证这一目标血糖临床应用的效果[16]。

此外，对糖尿病患者血糖管理的另一个重要目标是严防低血糖。Egi等[17]研究发现，糖化血红蛋白(HbA1c)≥8.0%的糖尿病患者院内低血糖(<3.8 mmol/L)的发生率高达16.4%，严重低血糖(<2.2 mmol/L)的发生率则为4.3%，低血糖是患者死亡的独立危险因素。另有研究指出，低血糖与谵妄状态相关，可导致患者住院时间延长及不良预后[18]。这一结果表明，糖尿病患者有更显著的低血糖倾向，既往血糖控制越差，低血糖发生风险就越高，越容易发生不良的预后结局。

综上，为了减轻低血糖对患者的危害，目前多项研究支持对糖尿病性高血糖实行宽松的目标血糖，胰岛素降糖的同时需严格防范低血糖的发生风险，避免血糖低于3.8 mmol/L。

1.2.2SIH 目前仍无界定SIH的统一标准，应用较为广泛的定义是既往无糖尿病的患者在急性疾病应激状态下血糖升高超过7.8 mmol/L[19]。在该类患者中，血糖与病死率的关系呈“J”模型，当血糖为4.4～6.1 mmol/L时，患者病死率最低；伴随着血糖水平的升高，患者病死率呈明显上升趋势[11]。一项回顾性研究发现，无糖尿病危重患者血糖水平与病死率的正向关系在患者转至普通病房后仍然存在：血糖水平为7.8～10.0 mmol/L时，患者在ICU的病死率高达12.16%，转至普通病房后病死率仍可达7.88%；而血糖水平为4.4～6.1 mmol/L时，ICU病死率及普通病房病死率分别降至4.50%和2.74%。另外，该研究发现，血糖低于7.8 mmol/L是无糖尿病患者病死率降低的保护因素[20]。另有研究发现，无糖尿病患者血糖水平为3.8～7.1 mmol/L的时间超过80% 将有利于提高患者生存率[21]。由此可见，疾病状态下的急性血糖升高更易引起既往糖代谢正常者机体功能的损害，从而导致不良预后，该类患者或许能从较严格的目标血糖中获益。

另外，对SIH患者血糖管理的另一个重要目标是降低血糖变异性。血糖变异性增高会过度激活氧化应激反应，进而导致血管内皮功能障碍和炎性反应，加重患者病情[22]。Hsu 等[23]研究发现，无糖尿病患者的血糖变异性较高时其病死率、住院病死率分别增加约25.7%、30.3%。而一项纳入44 964例患者的多中心队列研究发现，血糖变异系数低于20%有助于降低无糖尿病患者的病死率，尤其是内科危重患者[24]。这进一步表明，维持SIH患者的血糖稳定十分必要。

虽然目前临床上仍未针对SIH患者实行特殊的血糖标准，但研究表明，在无严重低血糖发生风险的SIH患者中实行严格的目标血糖(控制血糖接近于正常水平)更有助于提高其生存率。除此之外，维持患者血糖稳定也是血糖管理的目标之一，控制血糖变异系数低于20%对改善患者的预后有重要意义。

1.2.3糖尿病联合SIH 部分危重患者的高血糖状态不单纯是由应激反应或糖尿病导致的，既往血糖控制良好的糖尿病患者也可在疾病应激状态下出现急性血糖升高，这种糖尿病联合应激反应所致的高血糖与单纯糖尿病性高血糖比较，更不利于患者预后[25]。既然如此，如何在糖尿病患者中鉴别是否发生SIH呢？Rau等[26]研究表明，以血糖水平达13.9 mmol/L为界定标准计算，糖尿病患者创伤后SIH的发生率约为32.0%，该类患者调整病死率是单纯糖尿病性高血糖的3.5倍。除此之外，另有研究引入应激性高血糖比值(stress hyperglycemia ratio，SHR)来反映糖尿病患者血糖应激性升高的程度[27]。SHR是入院血糖与院前平均血糖(A1c-derived average glucose，ADAG)的比值，其中ADAG(mg/dl)=28.7×HbA1c-46.7[28]。有研究表明，在发生ST段抬高型心肌梗死的糖尿病患者中，SHR>1.19更容易在经皮冠状动脉介入治疗后发生冠状动脉血栓，从而导致不良预后[27]。这进一步表明，发生SIH是影响糖尿病患者预后的重要因素，对该类患者实行恰当的血糖管理尤为关键。

有学者认为，发生SIH的糖尿病患者即使以往血糖得到了良好的控制，但自身血糖调节能力已受损，如果实行较为严格的目标血糖反而会增加低血糖发生风险，因此较为合理的目标是控制患者血糖接近于ADAG。目前，法国学者正在进行一项多中心RCT研究(注册网址：https://clinicaltrails.gov； 注册号：NCT02244073)，观察组目标血糖不超过(1.59×HbA1c-1.59) mmol/L，对照组则控制血糖不超过10.0 mmol/L，比较两组90 天全因死亡率有无差别。该研究将有望验证基于HbA1c的个性化目标血糖在发生SIH的糖尿病者中的应用价值。

2 血糖监测方法

血糖监测是判断患者糖代谢紊乱类型和程度的依据，是医护人员制订和调整血糖管理方案的基础，个性化目标血糖对血糖监测的频率和结果准确性提出了更高的要求。目前，我国危重患者的床旁血糖监测方式有末梢血糖、动脉血气分析血糖以及连续血糖监测(continuous glucose monitoring systems，CGMs)。末梢血糖虽然操作简捷，但危重患者的血压、外周循环状况、治疗用药等因素都极易影响其准确性，不宜作为危重患者首选的血糖监测方法[9]。以下对动脉血气分析及CGMs在危重患者中的应用作重点介绍。

2.1动脉血气分析血糖监测 有研究显示，与末梢血糖相比，动脉血气分析血糖与“金标准”即实验室静脉血糖具有更高的一致性，符合ISO 15197:2013标准，是危重患者理想的血糖监测方式，尤其是在患者低血糖、低血容量、严重水肿或应用血管活性药物等情形下，应首选动脉血气分析血糖监测[29]。目前，常见的床旁动脉血气分析设备有Cobas、Radiometer ABL及Gem Premiere Instrumentation Laboratory等。需注意的是，不同类型动脉血气分析设备的血糖测量结果可能会有一定差异，当从不同的动脉血气分析设备获得的血糖结果不一致时，并不足以反映患者临床状态的真实变化，医务人员在做出临床决策时需辩证考虑[30]。另有研究表明，受系统运行机制的影响，Gem Premiere 4000血糖检测结果的准确性可能受时间影响，凌晨2：00至上午8：00时段内检测结果的准确性高于同日内其他时段[31]。这提示，当患者血糖值出现偏差时，在排除外部干扰因素后，应考虑机器特性导致的误差，必要时及时进行准确度更高的实验室血糖检测。

另外，实行动脉血气分析血糖监测时需考虑损耗血量、成本等问题。临床上常规动脉血标本量约1.0～2.0 ml，若直接通过动脉导管采血，另需根据管腔的体积移除适量肝素混合血液以提高结果的准确性[32]。当患者住院周期长且血糖测量频率较高时，失血量是动脉血气分析血糖监测不容忽视的问题。且结合设备、耗材及人力成本考虑，动脉血气分析血糖监测的费用相对于末梢血糖监测明显增加，所以临床实施动脉血气分析血糖监测时需考虑患者的经济状况[33]。

2.2CGMs 重症患者应用CGMs的历史已超过10年[34]，现有的CGMs可分为侵袭性(动静脉置管)、微创性(皮下植入传感器)及透皮(无创感应)CGMs，但因微创性和透皮CGMs具有数据延时性，且准确性受到血糖变异率、水肿、血容量等因素干扰[35]，所以目前相关指南暂不推荐在ICU患者中单纯应用微创性或透皮CGMs进行血糖监测[36]。侵袭性CGMs是通过动静脉置管动态监测血液中葡萄糖浓度的方法。Schierenbeck等[37]以动脉血气分析血糖值为标准参考，比较了皮下CGMs和侵袭性CGMs在心脏术后患者中的准确性，Clarke误差网格分析显示，侵袭性CGMs的全部测量值均在误差允许范围内，且94%的配对血糖值分布在A区，而皮下CGMs的测量结果仅18.9%位于A区, 由此表明，侵袭性CGMs的准确性显著高于皮下CGMs，更适于危重患者的血糖监测。目前，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准GlucoScout和OptiScanner两种侵袭性CGMs应用于住院患者。在国内，余洁等[38]在动脉测压导管的有创设备基础上自主研发了一种连续血糖监测装置，该装置旨在动态监测动脉血糖，有助于提高医护人员的工作效率。

目前，侵袭性CGMs大多数用于心脏外科的患者，尚缺乏探究该种血糖监测方式在各类危重患者中应用效果的高质量RCT研究。因此，对于侵袭性CGMs广泛应用的必要性和临床效益尚无定论。但美国糖尿病技术协会专家组成员认为，侵袭性CGMs可能成为ICU更加安全有效、经济适用的血糖监测方式[39]。

3 IIP

持续泵注胰岛素是危重患者处理高血糖的首选方法[3]，但胰岛素在高效降糖的同时又有引发医源性低血糖的风险，因此制定合理的IIP是安全用药的前提。常见的IIP包括医-护反馈模式、书面胰岛素调节协议(paper-based IIP，PB-IIP)及电子血糖管理系统(electronic Glucose Management Systems，eGMS) 等，本文将对后两者作重点介绍。

3.1PB-IIP PB-IIP通常由血糖管理经验丰富的医疗团队依据目标血糖制定，多采用矩阵式图表的形式，表格中直观给出胰岛素的起始剂量、调节方法和血糖监测频率等，无需额外计算，可由床旁护士直接执行。“波特兰”草案是早期PB-IIP的代表之一，研究证实该草案可以降低糖尿病患者冠状动脉搭桥术后的病死率[40]，并被多项研究借鉴应用。由于目标血糖的变化和临床疾病的差异，目前临床应用的PB-IIP呈多样化。意大利学者Avanzini等[41]制定了适用于心血管病危重患者的PB-IIP，协议中详细说明了胰岛素的配制及速率调节方法、血糖监测频率、营养供给等要点，经研究表明，该协议可以快速纠正低血糖或高血糖，血糖达标时间比为58.3%。护理人员普遍认为此方案简易可行，适于临床推广。有研究在发生SIH的危重患者中检验了动态IIP的可行性[42]。所谓动态，即根据连续多组血糖值确定血糖连续变化率，根据血糖变化特点调整胰岛素剂量。结果显示，相比于静态IIP，动态IIP更有助于降低患者的血糖变异性，降低低血糖发生率，在危重患者中安全可行。我国学者郁慧杰等[43]设计了“卡尺式”的动态IIP，卡尺上标注了最近 2 次的血糖值及近 3 次血糖持续变化的趋势，只需移动卡尺的活动部件至相应位置即可读取胰岛素的建议调节剂量，简便易行，有助于降低血糖波动性，有效提高血糖管理质量，适于临床推广。

与传统“医-护反馈式”的IIP相比，PB-IIP无需反复医护沟通，提高了用药效率；另外，PB-IIP强调根据连续血糖趋势调整胰岛素用量，有效降低了经验用药导致剂量不当的风险。但是，PB-IIP是单一且较为固定的执行方案，无法根据患者的病情、用药、营养状况、生理指标等因素给出个性化的胰岛素调节建议。

3.2eGMS eGMS是可以参照患者的个体化参数，通过复杂的算法给出合理的胰岛素用量建议，为医护人员提供临床决策支持的血糖管理系统。目前，美国FDA已批准GlucoCare、 Glucommander、GlucoStabilizer及EndoTool用于ICU患者的血糖管理。以EndoTool为例，这是一款由Monarch医疗技术公司开发的血糖管理软件，它可以结合患者的年龄、性别、身高、体重、糖尿病类型、肝肾功能、药物种类和碳水化合物摄入量等自身特异性变量来计算胰岛素的剂量和血糖监测的频率，以此对患者实施更加个体化的血糖管理[44]。Fogel等[45]通过一项前瞻性的研究初步验证了EndoTool在危重患者中应用的效果，结果显示，EndoTool可以有效控制患者高血糖的发生风险(将>8.3 mmol/L的血糖值比例降低45%～57%)，降低严重低血糖(血糖<2.2 mmo/L)的发生风险。此外，一项回顾性研究发现，EndoTool在降低低血糖发生率、缩短血糖达标时间、降低血糖变异性等方面优于PB-IIP[46]。

目前，eGMS尚未在临床广泛应用，设备和医疗条件是制约其推广的关键因素。但是，比较各类型eGMS在不同患者中应用效果的研究尚不充分，缺乏高级别的循证证据分析eGMS在危重患者中的适用性。随着eGMS的技术改进和推广应用，eGMS在危重患者个性化血糖管理中的潜在价值有待被深入研究。

4 小结

血糖管理的质量对危重患者的治疗及结局有重要影响，而明确目标血糖以及优化管理策略是提高血糖管理质量的关键环节。近年来，一系列的研究为这两大问题提供了新的思路。目标血糖方面：高血糖患者并不是一个同质的群体，很大一部分患者难以从单一的目标血糖中获益，因此制定目标血糖时应充分考虑患者高血糖的原因及其他因素，体现多样化、个体化的原则。血糖监测方面：床旁动脉血气分析极大程度地提升了血糖检测的准确性，是危重患者首选的血糖监测方式；侵入性CGMs可以动态、连续地监测血糖，在针对心脏术后患者的研究中展现了较高的应用价值，但CGMs在不同患者中的适用性仍需深入研究。另外，监测设备和医疗成本一定程度上限制了上述两种方法在临床的推广实施。血糖调节方面：PB-IIP是经大量研究证实安全高效的IIP，在临床应用广泛，随着个性化目标血糖的提出和血糖管理技术的发展，eGMS有望成为指导血糖管理的新形式。未来，如何充分开发和利用血糖管理工具，实现危重患者血糖的个性化管理仍需进一步的深入探究。