特发性炎性肌病的临床研究进展

2022-11-24 11:40宋学琴
临床荟萃 2022年1期
关键词:病理阳性抗体

孙 瑜,宋学琴

(河北医科大学第二医院 神经内科,河北 石家庄 050000)

特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies,IIM)是一类罕见的临床异质性疾病,累及包括骨骼肌、皮肤、肺、关节等在内的多个器官或系统。IIM最初被认为仅包括皮肌炎(dermatomyositis,DM)和多肌炎(polymyositis,PM),后来随着检验、检查技术的发展及对发病机制的深入研究,IIM的分类越来越多。2004年欧洲神经肌肉疾病中心提出了IIM可分为:DM、PM、散发性包涵体肌炎(sporadic inclusion body myositis,sIBM)、非特异性肌炎(non-specific myositis,NSM)和免疫介导性坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM)[1]。2018年Selva-O'callaghan等[2]提出了IIM新的分类:DM、PM、sIBM、IMNM和重叠性肌炎(overlap myositis,OM),其中OM包括抗合成酶综合征(antisynthetase syndrome,ASS)。本文就IIM的分类、临床特点及治疗的相关研究进行综述,旨在为IIM的诊断、分类及治疗提供理论依据。

1 IIM的分类及临床特点

1.1DM DM可发生于任何年龄,发病高峰为4~14岁及40~60岁[3],女性较男性多发。在美国DM的发病率为1/10万~6/10万[4],而尚无关于我国其发病率的研究报道。

DM的特征性表现为皮肤表现:Heliotrope征(眶周水肿性紫红斑)、Gottron丘疹(手部关节伸侧扁平紫红色丘疹)或Gottron征(肘部、膝部等处融合成片的紫红色丘疹)、向阳性皮疹、皮肤异色症、Holster征(大腿及臀部的对称性紫红色斑片)、甲周改变、技工手、钙沉着等。其他皮损表现,如水疱或大疱、毛发红糠疹、红皮病、网状青斑、恶性红斑、肢端坏死等,均见于DM[5]。约80%的DM患者有急性或亚急性起病的对称性四肢近端肌肉无力,可表现为双上肢抬举费力、梳头困难、蹲起费力、上楼困难等;病情严重者可累及咀嚼肌、咽喉肌、呼吸肌,出现咀嚼无力、声音嘶哑、吞咽困难、呼吸费力等表现。DM患者的皮肤表现和肌肉表现不一定平行,临床上发现部分DM患者仅具有典型的皮损表现而无肌肉损害的表现,从而被诊断为临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)[6],约占DM患者的20%[7]。除上述表现外,DM可累及多个系统[8],导致间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)、心肌炎、胃肠道病变等疾病。

DM患者的肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高,肌电图表现为肌源性损害(异常自发电位,运动单位动作电位时限缩短、波幅下降及多相波百分比增多,募集运动单位电位为病理干扰相)[9],肌肉磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)可见肌肉水肿呈斑片状和特征性的筋膜水肿[10]。组织病理学检查包括皮肤活检及肌肉活检,DM患者皮肤活检可见表皮角化过度、萎缩,基底细胞液化,真皮水肿,色素失禁以及由CD4+T淋巴细胞在血管周围的浸润等[11]。束周萎缩是DM患者肌肉病理中具有特异性的标志,但在其他炎性肌病如ASS中有类似的表现[12]。Uruha等[13]研究发现,黏病毒抗性蛋白A(myxovirus resistance protein A,MxA)在DM的病理诊断中具有更高的敏感度(71%)及特异度(98%),并且,在有典型皮疹表现而无束周萎缩表现的DM患者的病理样本中有44%显示出MxA阳性。Suárez-Calvet等[12]研究发现,维甲酸诱导基因I(retinoic acid inducible gene I, RIG-I)高表达对DM的诊断具有更高敏感度。将MxA及RIG-I纳入肌肉病理的常规染色,可增加诊断的敏感度和特异度。

研究报道,约70%的DM患者可检测出肌炎特异性抗体(myositis-specific autoantibodies, MSAs)[14]。抗Mi-2抗体阳性患者可出现典型的皮肤表现和近端肌肉无力,治疗效果好,预后良好,并且ILD、恶性肿瘤的发病率没有明显升高[15]。抗转录中介因子1-γ(transcription intermediary factor 1-γ, TIF1-γ)抗体与恶性肿瘤有显著的相关性,抗体阳性患者恶性肿瘤的发生风险明显高于阴性患者[16]。抗黑色素瘤分化相关基因蛋白5(melanoma differentiation-associated protein 5, MDA5)抗体阳性患者的皮肤表现重于肌肉表现,可出现特征性的皮肤溃疡和(或)掌部丘疹、脂膜炎[17-18]。抗MDA5阳性的DM患者ILD的发生风险增加,甚至出现快速进展性间质性肺病(rapidly-progressive interstitial lung disease, RP-ILD)[18-19]。抗核基质蛋白-2(nuclear matrix protein 2,NXP-2)抗体阳性患者除近端肢体无力外,更易出现远端肌肉无力、吞咽困难、皮下水肿及钙质沉积等表现[20]。和抗TIF1-γ抗体相似,抗NXP-2抗体阳性的DM患者恶性肿瘤的发生风险也增加,建议对此类患者进行全面的癌症筛查,并在随访过程中持续进行。抗小泛素样修饰物激活酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme, SAE)抗体在DM患者中阳性率较低(1%~8%),且此类患者具有典型的皮肤表现、较轻的肌肉表现,以吞咽困难为较常见的症状[21-23]。Betteridge等[23]研究表明,抗SAE抗体与HLA-DRB1*04、DQA1*03、DQB1*03单倍型相关。

1.2PM Bohan及Peter[24-25]于1975年提出PM的诊断标准,并在一定程度上沿用至今。为了确定PM在IIM中所占比例,有研究者进行了一项针对165例IIM患者的回顾性研究,结果显示,根据Bohan及Peter的诊断标准,有76例患者被诊断为确定或可能的PM,然而在随访期间使用更新的组织病理学标准后,却仅有4例被诊断为PM[26]。这提示Bohan及Peter的诊断标准存在过度诊断的可能,PM作为一种罕见疾病,未见研究报道其准确发病率。

PM主要见于成人,以女性多见,急性或亚急性起病,主要临床表现为对称性四肢近端肌肉无力,也可见躯干肌、颈屈肌、咀嚼肌无力,眼外肌功能保留,晚期可能出现远端肌肉无力,但无感觉丧失。PM患者CK升高,急性期升高10倍以上,肌电图呈肌源性损害[27]。肌肉MRI表现为近端肌肉弥漫性水肿,可影响大腿肌群的全部或后群肌[28]。肌肉病理可见肌纤维大小不一、散在坏死及再生,血管周围和肌内膜炎症细胞(如CD8+T细胞)浸润,偶尔可以看到炎症细胞侵袭表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)-I的非坏死肌纤维。CD8+T细胞围绕并侵入非坏死肌纤维可作为PM病理诊断标准之一,其严格性致确诊PM的难度增加[26]。随着临床、病理及各项技术的逐步发展,多数PM可重新诊断为sIBM、OM、IMNM等[29]。因此,随着疾病分类和诊断标准的规范化,PM在IIM的比例可能会越来越低,其是否可作为一种独立的疾病实体有待考量。

1.3IMNM IMNM近几十年才逐渐被人们认识到,并于2004年正式成为一个独立的疾病实体[1]。目前尚无大规模的流行病学研究,在亚洲主要是日本对该病研究较多[30]。

IMNM一般为中年发病,女性居多,急性或亚急性起病,临床上主要表现为对称性的近端肢体无力,血清CK升高,可达正常值数十倍,肌电图显示肌源性损害[1],肌肉MRI显示受累肌群水肿,后期萎缩和脂肪替代[31]。MSAs可检测到抗信号识别颗粒(signal-recognition particle,SRP)抗体或抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase,HMGCR)抗体,肌肉病理可显示肌纤维坏死、吞噬、再生等,无或少量炎症细胞浸润,2004年病理标准中将MHC-I分子在肌膜上表达,膜攻击复合物C5b-9在肌膜沉积作为排除标准[1],后研究表明,IMNM患者肌肉病理也可有MHC-I和C5b-9的表达[32-33]。但是,临床发现部分病人未检测到MSAs但却有类似的病理表现,于是,2016年欧洲神经肌肉疾病中心进一步提出依据血清中存在的不同抗体类型,将IMNM分为抗SRP抗体阳性的IMNM(抗SRP肌病)、抗HMGCR抗体阳性的IMNM(抗HMGCR肌病)和抗体阴性的IMNM[34]。IIM患者中,抗SRP抗体阳性检出率为5%~18%[35-36],抗HMGCR抗体检出率约为12%[35],抗体阴性的IMNM目前更多为个案报道,尚无大规模临床研究。3种IMNM的大部分临床表现、化验检查等类似,但仍存在一些差别。Watanabe等[35]研究发现,抗SRP肌病患者较抗HMGCR肌病患者更易出现颈屈肌无力、吞咽困难和呼吸功能不全,两者面肌、心肌累及较少,肌外表现如皮疹、关节炎、发热、雷诺现象等发生率均较低。目前关于抗体阴性的IMNM临床报道有限,但其临床表现与抗体阳性的IMNM相似。与抗SRP肌病比较,抗HMGCR肌病和抗体阴性的IMNM患者恶性肿瘤的发生风险增加,需行癌症筛查[37]。

1.4sIBM sIBM的患病率在不同地区有一定的差异,据文献报道,爱尔兰的患病率为11.7/10万[38],澳大利亚西部为3.53/10万[39],挪威为3.3/10万[40],日本为9.83/10万[41]。我国的一个单中心研究显示,中国的患病率为0.68%[42],但由于缺乏大规模的流行病学调查,该研究结果不具代表性。

sIBM与其他类型IIM有明显区别。sIBM多于50岁以上发病,男性多于女性,隐匿起病,慢性病程,缓慢进展[39]。sIBM患者的肌肉无力可能是不对称的,并常累及股四头肌,表现为蹲起费力、走楼梯困难及膝关节伸直无力、远端肌肉无力(指深屈肌、腕部屈肌等),手臂外展肌群和髋关节屈曲肌群也会受到影响,但无远端肌肉受累严重[43]。这种肌肉受累模式可与其他类型IIM鉴别。此外,吞咽困难也是该病的常见症状[44]。sIBM常与自身免疫性疾病同时存在,如干燥综合征、系统性红斑狼疮、免疫球蛋白缺陷症和硬皮病等[45]。sIBM患者血清CK水平正常或轻至中度升高,肌电图呈肌源性损害,部分表现为神经源性损害或伴周围神经病变[46]。肌肉MRI以脂肪浸润和萎缩为主,其中指深屈肌、腓肠肌内侧头和股四头肌(股直肌相对保留)可见明显脂肪浸润[28]。sIBM的肌肉病理不同于其他类型IIM:①可见炎性细胞浸润,主要由CD8+T细胞构成;②部分肌纤维中可见镶边空泡,这是该病比较特征性的病理表现,目前关于镶边空泡的形成原因尚无定论,可能与蛋白质折叠和自噬有关[47];③细胞色素氧化酶阴性纤维和破碎红纤维的存在提示线粒体损伤;④病理中也可以发现P62和TDP-43染色阳性;⑤电子显微镜下可看到直径为12~18 nm的异常管丝状结构[48]。关于抗cN1A抗体的检测可提高sIBM诊断特异度,中度反应性抗cN1A抗体诊断的敏感度为70%,特异度为92%,强反应性的敏感度为34%,特异度为98%[49],若组合检测IgM,IgA及IgG三种类型的抗cN1A抗体可将诊断敏感度提升至76%。但该抗体非sIBM特有,还可见于系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、系统性硬化症等疾病[50-51]。

1.5OM OM是一种与系统性红斑狼疮、系统性硬化症、干燥综合征等结缔组织疾病相关的IIM[52],其代表性表现为ASS。ASS是由于血清中出现针对氨基酰转移RNA(transfer, tRNA)合成酶的自身抗体,不同的氨基酰tRNA合成酶识别特定的氨基酸,并将其转移到对应的tRNA上。ASS可于任何年龄发病,其中成人更为常见,男女比例约为1∶2[53],临床表现典型的三联征是ILD、肌炎及关节炎,但并非所有患者具有典型的三联征。一项纳入225例患者的研究发现,起初仅44例患者具有三联征,而随访结束时有113例患者具有三联征[54],提示即使只出现ILD、肌炎或关节炎中一项或两项表现,都应该积极考虑该病的可能。该病随时间逐渐变化,需长期随访。除了上述三联征外,ASS患者可表现为技工手,雷诺现象,发热,类似于DM 的皮疹等[55],心肌炎表现少见。有研究显示,OM患者平均CK值可超过4 000 IU/L[56],肌电图呈肌源性损害,肌肉MRI可见肌肉水肿,但无特征性的影像学表现[57],肌肉病理可见束周坏死及类似于DM的束周萎缩[56]。目前已发现10种抗合成酶抗体:抗Jo-1(组氨酸-tRNA合成酶)抗体,抗PL-12(丙氨酰-tRNA合成酶)抗体,抗PL-7(苏氨酰-tRNA合成酶)抗体,抗OJ(异亮氨酰-tRNA合成酶)抗体,抗EJ (甘氨酰-tRNA合成酶)抗体,抗KS(门冬氨酰-tRNA合成酶)抗体,抗JS(谷氨酰-tRNA合成酶)抗体,抗SC(赖氨酰-tRNA合成酶)抗体,抗YRS(酪氨酰-tRNA合成酶)抗体和抗Zo(苯丙氨酰-tRNA合成酶)抗体,其中以抗Jo-1抗体最为常见[58]。抗Jo-1抗体阳性患者肌肉表现较其他抗体阳性患者常见,且与其他抗体阳性患者比较,其早期诊断率、生存率高,预后好[59]。抗PL-12和抗PL-7阳性患者中ILD更为常见[60]。抗OJ抗体患者常表现有ILD,若存在肌炎,其肌肉无力表现更重[56]。其他抗体检测率较低,大规模研究较少。

2 IIM的治疗

IIM患病率低,临床表现高度异质性,累及多个系统,患者就诊于多个科室,目前关于IIM的治疗尚无标准化指南,考虑该病对多个系统均有损伤,需要多学科联合治疗。

2.1糖皮质激素 目前糖皮质激素是治疗IIM的一线药物,最常见的是强的松,一般剂量为0.5~1 mg/(kg·d),最高剂量是80~100 mg/d,维持4~6周后逐渐减至最小有效剂量。病情进展迅速患者可选用冲击疗法,一般为甲泼尼龙琥珀酸钠500~1000 mg/d,持续3~5天,后逐渐减量。但糖皮质激素长期使用有严重的不良反应,如满月脸、水牛背、骨质疏松、血压升高、血糖升高等,这些不良反应使糖皮质激素不能长期作为单药应用。研究表明,部分患者在糖皮质激素减量过程中未能痊愈或出现复发[61]。

2.2免疫抑制剂 一般选择将糖皮质激素与免疫抑制剂联合应用,以减少糖皮质激素用量及其不良反应。目前一线药物为甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。由于甲氨蝶呤具有潜在的肺毒性,所以对于存在ILD的患者需要谨慎应用[62]。其他药物如霉酚酸酯、环孢素和他克莫司等都可被用于IIM的二线治疗。霉酚酸酯对难治性的皮肤表现有一定的疗效[63]。霉酚酸酯、环孢素和他克莫司可改善肺功能,可应用于伴有ILD的患者[64-65]。环磷酰胺可作为患有严重或RP-ILD或其他二线药物治疗效果不佳的难治性肌炎患者的三线药物治疗[66]。

2.3静脉注射免疫球蛋白 静脉注射免疫球蛋白可用于快速进展或难治性肌炎,或对其他治疗反应不佳的患者,建议剂量为每月2 g/kg,应用2~5天[67]。静脉注射免疫球蛋白较为安全,不良反应较小,但由于其价格较高,难以常规使用。

2.4其他药物 利妥昔单抗作为一种B细胞耗竭剂,是一种靶向结合B细胞CD20抗原的单克隆抗体,在一项随机、双盲、安慰剂对照实验中,证明其对ASS及抗Mi-2抗体阳性的患者有效[68]。抗肿瘤坏死因子药物如依那西普和英夫利昔单抗已用于IIM的治疗,但其疗效尚需要进一步研究。有研究显示,在应用依那西普之后,患者症状加重,CK升高,在停用该药并接受甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治疗后症状好转[69]。Hengstman等[70-71]应用英夫利昔单抗成功治愈患者2例,但后续患者症状出现了恶化。还有一些病例报道了应用托珠单抗[72]、阿那白滞素[73]和阿仑单抗[74]等治疗IIM,尚需更多的研究。

2.5sIBM的治疗 sIBM不同于其他类型IIM,对上述治疗方案无明显反应。研究表明,卵泡抑素基因疗法[75]、依那西普[76]可能对症状有一定的改善,但均需要进一步研究。

2.6对症治疗 对于严重吞咽困难的患者,可采用环咽肌切开术、咽食管球囊扩张等[77]。严重ILD患者可选择肺移植作为最终治疗策略。在专业人员指导下有针对地进行康复锻炼对防止肌肉萎缩和关节挛缩可能有一定的作用[78]。终末期患者必要时采取辅助装置,如:助行器、轮椅等。

3 小结

IIM是一类临床高度异质性的罕见疾病,随着对发病机制的不断研究及MSAs的发现,该类疾病的分类方案及治疗策略可能会更为详细和规范,并增加新的治疗靶点。由于IIM累及多个系统,需要多学科共同增加对其的认识,并进行联合治疗。

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