生酮饮食对阿尔茨海默病患者神经损伤及焦虑 抑郁情绪的影响

张营丽 周艳华 李 卓 王 瑾 唐 伟 王 威

1）盘锦市中心医院，辽宁 盘锦124000 2）大连大学附属新华医院，辽宁 大连116021 3）大连大学附属中山医院，辽宁 大连116001

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性严重性老年退行性神经系统疾病，伴记忆障碍、认知功能减退、情感障碍等症状，占全部痴呆50%～75%［1］，是引起老年痴呆最常见的病因。目前全球人口老龄化逐渐加剧，AD 的患病率也不断增加，有研究表明每半分钟就会新发1 例AD，预计到2050 年老年痴呆患者总数将由现在的4 700 万增加至1.31 亿［2-3］。在未来30 年里，中国的AD 患者也将大幅度增长，研究表明我国痴呆人口发病率每5年增加1倍［4］，不久后中国罹患AD人数将会占世界AD人数的一半［5-6］，AD已经成为当今社会重要的公共卫生问题。经过多年研究，仍没有药物能有效地进行干预，目前非药物治疗手段因不良反应小、操作便捷、效果显著、患者及家属容易接受等已成为AD预防与治疗新的研究方向。非药物治疗包括体育锻炼、正念冥想、认知训练、膳食营养、音乐疗法、光照刺激等手段，均取得公认的良好疗效［7-10］。生酮饮食（ketogenic diet，KD）属于膳食营养干预疗法的一种，已成为AD 患者治疗中一种有效且具有临床应用前景的非药物干预手段。KD是一种高脂、低碳水化合物和低蛋白质的配方饮食，碳水化合物含量通常＜50 g/d，限制热量及液体的摄入［11］。生酮食物还在儿童耐药性癫痫、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病、脑外伤、睡眠障碍、脑肿瘤、自闭症、多发性硬化、脊髓损伤等方面取得公认疗效［12-13］。本次研究具体分析了生酮饮食对AD 患者的神经损伤及情感方面的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象为2018-01—2019-01 在盘锦市中心医院神经内科门诊及住院的70例AD 患者，随机分为试验组（35例）和对照组（35例），试验组男16例，女19例，年龄60～66岁；对照组男17例，女18例，年龄62～65岁。纳入标准：（1）所有患者符合AD的诊断标准；（2）意识清楚，沟通无障碍；（3）年龄＞60 岁；（4）焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）得分≥50 分；（5）抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）≥53分；（6）知情同意并签署同意书。排除标准：（1）合并脑血管病者；（2）合并严重内科疾病者；（3）有精神疾病不能配合者；（4）1 个月内服用焦虑、抑郁药物或其他影响认知的药物者。

1.2 生酮食物疗法实验组患者每天服用30 g的中链甘油三酯（4∶1配比，商品名：ketoCal，上海Nutricia公司提供）连续3个月，对照组常规饮食。

1.3 血清学指标检测方法采静脉血5 mL（生酮食物干预前及干预12周后，空腹血），静置、离心、取上层血清并储存，采用ELISA试验检测血清中β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）、Tau蛋白、对氧磷酶1（PON1）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，建立标准曲线，计算Aβ1-42、Tau蛋白、PON1、SOD浓度。

1.4 观察指标利用ZUNG编制的量表评估研究对象有无焦虑、抑郁症状及其严重程度，各含20 个条目。采用Likert 4级评分法，SAS标准分50分，＜50分无焦虑，50～59 分为轻度焦虑，60～69 分为中度焦虑，≥70 分为重度焦虑。SDS 标准分为53分，＜53分为无抑郁；轻度抑郁：53～62分；中度抑郁：63～72分；重度抑郁：＞72分。

1.5 统计学方法采用SPSS 24.0 软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 干预前及干预后12周神经损伤相关指标比较 组内比较，干预前后血清Aβ1-42、Tau蛋白、PON1、SOD水平有显著差异（P＜0.05）。组间比较，干预前血清Aβ1-42、Tau 蛋白、PON1、SOD 水平无显著差异（P＞0.05），干预后上述指标均有显著性差异（P＜0.05），且干预后实验组血清Aβ1-42、Tau蛋白水平低于对照组，PON1、SOD水平高于对照组（P＜0.01）。见表1。

表1 2组干预前后脑神经损伤相关指标比较（±s）Table 1 Comparison of nerve injury indexes before and after treatment in the two groups （±s）

表1 2组干预前后脑神经损伤相关指标比较（±s）Table 1 Comparison of nerve injury indexes before and after treatment in the two groups （±s）

项目Aβ1-42 Tau蛋白PON1 SOD干预前干预后干预前干预后干预前干预后干预前干预后实验组57.87±6.0 35.27±3.18 22.21±3.09 10.39±1.72 281.28±33.74 428.85±53.74 87.39±8.42 129.45±16.04对照组58.02±7.04 53.42±5.79 21.84±3.26 19.85±2.83 283.75±34.92 315.73±43.84 85.16±7.55 97.22±16.36 t值0.68 18.73 1.38 6.83 2.59 17.59 2.79 7.37 P值0.76 0.00 0.82 0.00 0.72 0.00 0.88 0.00

2.2 2组干预前后焦虑、抑郁情况比较 干预前2组SAS、SDS 评分差异无统计学意义（P＞0.05），干预12 周后实验组SAS、SDS 评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组干预前后SAS、SDS评分比较（分，±s）Table 2 Comparison of SAS and SDS scores before and after treatment in the two groups（scores，±s）

表2 2组干预前后SAS、SDS评分比较（分，±s）Table 2 Comparison of SAS and SDS scores before and after treatment in the two groups（scores，±s）

SDS评分组别n对照组实验组t值P值35 35干预前59.26±5.01 59.97±5.29 0.598 0.559 SAS评分干预后58.98±4.94 52.39±3.74 6.513＜0.001 t值1.894 18.824 P值0.059＜0.001 61.46±3.64 61.20±3.77 0.278 0.794干预前 干预后60.98±3.37 52.39±3.74 13.357＜0.001 t值1.875 18.824 P值0.071＜0.001

3 讨论

目前临床上针对AD 的预防与治疗仍没有突破性进展，原因为AD的发病机制异常复杂，包括Aβ级联假说、Tau蛋白假说、氧化应激反应、血管炎性反应及线粒体功能异常等，其中最为重要的是Aβ级联假说和形成Tau蛋白假说［14］。近些年研究发现Aβ1-40或Aβ1-42生成过多或清除障碍，于脑内沉积并引起淀粉样斑块生成，引起一系列应激、炎症反应，促使Tau蛋白进一步磷酸化，阻碍正常细胞功能，最终引起AD［15-20］。研究发现低活性、低含量的PON-1 可加速脑内淀粉样斑块沉积，引起或加速AD发生。高活性PON1具有抗炎、抗氧化、抗血栓等作用，对脑细胞具有保护作用［21］。另一研究表明，AD的发病与体内的氧化应激反应有一定的相关性，氧化应激反应会产生大量的自由基，对组织细胞产生破坏作用。SOD是一种抗氧化酶，具有清除超氧自由基、减少过氧化损伤的作用，从而起到保护脑细胞的作用［22］。PON1、SOD 升高对脑神经均有保护作用。本研究通过生酮食物干预前后血清中相关指标的变化发现，干预后组内对比血清Aβ1-42、Tau 含量均呈降低趋势，PON1、SOD 含量升高。组间比较，生酮食物干预后实验组Aβ1-42、Tau 含量明显低于对照组，PON1、SOD含量高于对照组。上述结论与NETH等［23］研究结果一致，表明生酮食物能够减少Aβ1-42、Tau的含量，增加PON1、SOD含量，从而减轻AD患者神经损害，对认知功能起到保护作用。

研究发现生酮饮食干预治疗后抑郁模型幼鼠的游泳、攀抓次数较干预前明显增多，不动次数减少，说明生酮食物具有抗抑郁作用。另有研究发现，生酮饮食可以增加体内β-羟丁酸水平，降低谷氨酸含量，从而减少谷氨酸介导的神经元损伤并促进神经再生，起到神经保护及抗焦虑、抑郁作用。生酮饮食可以使AD患者血液中葡萄糖水平降低，加速脂肪分解，增加体内酮体的含量，这些酮体可以提高线粒体的生物合成，增加ATP水平，促进脑细胞代谢率和脑血流量，从而减少脑神经损伤及改善AD 患者的焦虑、抑郁情绪［24］。生酮食物应用过程中限制热量的摄入，促进瘦素分泌而起到减重的效果，也可以改善焦虑、抑郁症状。本研究显示，连续给予生酮食物3个月后，AD 患者的SAS、SDS 评分明显低于对照组（P＜0.05）。HENDERSON 等［25］研究发现，生酮饮食可以减少氧化应激和炎性反应，从而改善AD患者认知功能。生酮饮食可以从多途径、多靶点对AD进行干预，说明生酮饮食治疗AD是一种有效且具有临床应用前景的非药物干预手段。

生酮饮食研究近百年，已经是一项非常成熟的饮食方案［26］。它可以根据不同疾病和个体差异选择相应的个体化治疗方案，目前临床上应用广泛，尤其在儿童难治性癫痫、肿瘤、内分泌、心脏代谢以及神经系统等方面都取得很好的疗效［27-29］。尽管在应用过程中可能有短期或长期的不良反应，但在停止KD后都基本可以恢复［30］。近年来AD 的预防与治疗受到越来越多的重视，但仍没有效果明显的药物问世，生酮饮食作为非药物自然疗法的一种，它具有非常高的临床应用价值，为AD治疗开辟了一条新路。本研究的不足之处：纳入的病例数较少，测评指标局限，生酮食物选择种类单一，在今后的试验中有待改善。AD发病机制复杂，多领域联合的非药物干预模式比单领域干预模式具有更好的应用前景，也是今后研究的热点。