国产血流导向装置Repath 治疗颅内动脉瘤的安全性及有效性研究

付晓杰 徐浩文 权 涛 郭新宾 袁永杰 刘 朝 王子博 管 生

郑州大学第一附属医院，河南 郑州450052

脑动脉瘤是导致蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的主要病因［1-3］。一项基于国内外68 个研究的综述表明，脑动脉瘤平均发病率约为3.2%［4］。随着CTA 及MRA 检查的普及，颅内动脉瘤的检出率逐年增高，一项研究表明中国35～75 岁人群动脉瘤发病率约为7%［5］，高于世界平均水平。动脉瘤性蛛网膜下腔出血是SAH 的主要类型，其病死率27%～44%，严重危害我国国民健康。针对破裂风险高的未破裂动脉瘤，及时预防性治疗可以大大降低发生SAH的概率［1，6-8］。

脑动脉瘤的治疗包括危险因素控制、外科夹闭和血管内介入治疗。随着材料学的发展，因创伤小、恢复快、更适合高龄患者等优势，血管内介入治疗已逐渐成为治疗脑动脉瘤的主要方法［9-12］。多项研究表明血管内介入治疗脑动脉瘤具有较高的安全性及有效性。对于后循环动脉瘤、梭形动脉瘤及巨大动脉瘤等特殊类型动脉瘤，介入栓塞术是推荐的治疗方法［13-16］。

颅内复杂动脉瘤主要是指由于瘤体的大小、瘤颈的宽度、动脉瘤特殊的生长部位而给临床治疗带来困难的动脉瘤，包括巨大动脉瘤，宽颈、梭形、夹层或形态不规则的动脉瘤，位于颈内动脉海绵窦段、床突附近或椎基底动脉系统的动脉瘤，以及多发动脉瘤等［16］。复杂动脉瘤的治疗难度大、风险高、预后相对差，曾是脑血管病领域的一大难题。血流导向装置的研发给颅内复杂动脉瘤的治疗带来了新的选择。血流导向装置又称密网支架，其通过物理隔绝和改变动脉瘤颈血流动力学机制发挥栓塞脑动脉瘤的效果。密网支架置入术操作简单，原则上不需要对动脉瘤致密填塞，术后占位效应小，同时因其治愈率高、并发症率低的优点而迅速推广，已逐渐成为治疗颅内复杂动脉瘤的首选方法之一［17］。目前我国仅上市一款国产密网支架，因型号相对不足、价格昂贵限制了该类产品的临床应用。本研究旨在分析国产新型血流导向装置Repath治疗颅内动脉瘤的安全性及有效性，对研究、开发不同特性的国产密网支架有较大的临床和科研意义。

1 对象与方法

本研究为单中心、前瞻性、单臂临床试验，旨在初步评估国产密网支架Repath治疗颅内动脉瘤的安全性及有效性，为后续的多中心、随机对照临床试验提供依据。本研究经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准（械2019-013），并在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR 2000029398）。

1.1 研究对象选取2019-03—12于郑州大学第一附属医院神经介入科就诊的颈内动脉和（或）椎动脉未破裂的大型、巨大型、宽颈动脉瘤或多发串联小型动脉瘤患者。本研究为国产密网支架Repath的首次小规模临床预试验，共纳入10例受试者。

纳入标准：（1）年龄：18～80岁；（2）动脉瘤位置：前循环或后循环；（3）载瘤动脉直径：2.5～6.0 mm；（4）受试者或其法定代理人能够理解研究目的，对研究方案有足够的依从性，并签署知情同意书；（5）适合单独或合并弹簧圈使用血流导向装置治疗的患者。

排除标准：受试者有以下任何一种情况即被排除：（1）入组前60 d出现过蛛网膜下腔出血；（2）入组前30 d接受过其他大型手术或入组后计划90 d内进行大型手术；（3）患不可逆的出血性疾病，血小板计数＜100×103个/mm3或禁用抗血小板药物或无法耐受抗血小板药物；（4）急性破裂动脉瘤；（5）与AVM相关的动脉瘤；（6）研究者认为不适宜输送支架的病变（如病变血管过于迂曲、支架无法到达病变部位、复发动脉瘤的靶血管存在狭窄等）；（7）目标动脉瘤载瘤动脉已进行过其他支架植入；（8）血肌酐≥2.5 mg/dL；（9）临床状况极差，mRS 评分≥4 分；（10）患者的预期寿命＜12 个月；（11）对双联抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）禁忌的患者；（12）术前未接受双联抗血小板药物治疗的患者；（13）对造影剂过敏，且无法通过药物控制者；（14）禁忌CT 或MRI检查者；（15）孕期或哺乳期的妇女或试验过程中计划怀孕者；（16）参加过其他的药物或器械临床试验未达到主要研究终点时限者；（17）对支架材料钴基合金和铂钨合金严重过敏的患者。

1.2 方法

1.2.1 围手术期用药：所有患者口服阿司匹林（100 mg/d）及氯吡格雷（75 mg/d）3～5 d，根据静脉血血小板抑制率调整抗血小板用药，其中花生四烯酸（AA）抑制率需＞50%，二磷酸腺苷（ADP）需＞30%。术后口服阿司匹林（100 mg/d）及氯吡格雷（75 mg/d）6个月，后根据随访结果调整用药［18］。

1.2.2 手术方法：所有患者在全身麻醉下行密网支架置入术，全身肝素化下，经患者右侧股动脉置入6F/8F 11 cm 动脉鞘，经动脉鞘将6F/8F 导引导管引至颈内动脉起始处或椎动脉V2 末端，6F 或5F 中间导管引至载瘤动脉近心端。XT27 支架微导管在

0.014 in微导丝引导下越过动脉瘤颈至远端正常血管，根据载瘤动脉直径及迂曲程度选择合适的Repath支架，跨越瘤颈精准释放。根据动脉瘤大小、是否有喷射征选择是否配合弹簧圈填塞。支架释放后行支架CT重建，并依据支架贴壁情况选择是否使用微导丝按摩或支架内球囊后扩张。术后行头颅CT 排除颅内出血，缝合股动脉穿刺口并加压包扎，结束手术。

1.2.3 研究指标：收集患者人口学信息，包括性别、年龄、身高、体质量等；临床基本信息，包括现病史、既往史、用药情况、生命体征、血常规、凝血功能、血生化、妊娠试验（育龄女性）及术前mRS评分。所有患者入院接受脑血管造影术进行术前评估，记录动脉瘤位置、形态、大小、数目、载瘤动脉远心端及近心端直径。主要研究终点：术后6个月脑动脉瘤闭塞率。主要研究指标包括：有效性，即刻手术成功率及术后6 个月动脉瘤闭塞率；安全性，术后1 个月、3个月和6个月随访过程中与器械相关的不良事件。

1.3 统计学处理本研究为单臂研究，使用SPSS 11.0对电子病历（CRF）信息进行汇总、描述性分析。

2 结果

2.1 基本情况本研究共招募10 例颅内动脉瘤患者，9例（90%）女性，1例（10%）男性，年龄（60±7）岁，共13个动脉瘤，置入11枚Repath密网支架。13个动脉瘤中12个（92.31%）位于前循环，1个（7.69%）位于基底动脉。9 个（69.23%）动脉瘤接受单纯密网支架置入，4个（30.77%）动脉瘤接受密网支架配合弹簧圈填塞治疗。

2.2 安全性评价Repath 支架的输送、释放及术后贴壁顺利（经支架CT 证实），未出现支架扭折、释放困难、支架内血栓形成、血管夹层、血管破裂等情况，术后即刻手术成功率100%。1例患者术后出现无症状性责任血管区域的脑梗死，所有患者术前mRS评分0分，出院mRS评分0分。术后1个月、3个月、6个月随访mRS 评分均为0 分，无器械相关的责任血管区域新发脑梗死、脑出血及死亡等不良事件。

2.3 有效性评价所有患者完成6 个月电话随访。在术后6 个月影像随访中，1 例患者脱访，原因为患者主观拒绝CTA或DSA检查。余9例患者完成全部随访计划，结果显示，术后6个月Repath 治疗颅内动脉瘤的闭塞率为75%（9/12动脉瘤）。

2.4 病例展示55岁男性，基底动脉中段夹层宽颈动脉瘤，瘤体大小约5.2 mm×7.5 mm，双侧大脑后动脉走形迂曲，与基底动脉呈锐角。支架头端导丝塑性后顺利植入3.25 mm×20 mm Repath 支架一枚，手术过程顺利，术后6 个月随访示动脉瘤闭塞，Raymond Ⅰ级（图1）。

图1 A：术前造影提示基底动脉中段夹层宽颈动脉瘤；B：支架头端导丝塑性后顺应迂曲血管条件；C：术后支架CT提示贴壁良好；D：术后6个月造影提示动脉瘤完全闭塞Figure 1 A: Preoperative angiography revealed a dissecting wide-necked aneurysm in the middle part of the basilar artery; B: The stent tip guide wire conformed to tortuous vascular conditions after plasticity; C: Postoperative CT of the stent showed good adherence; D: 6 months postoperative angiography indicates complete occlusion of aneurysm

表1 研究概况Table 1 Research overview

3 讨论

本研究初步探讨了国产密网支架Repath治疗颅内动脉瘤的安全性及有效性，为其后续的前瞻性、多中心、随机对照、非劣性研究（中国临床试验注册中心：ChiCTR2000034893）提供了重要的研究基础。

密网支架的设计初衷为治疗颅内宽颈大动脉瘤，该类动脉瘤曾缺乏有效治疗方法，无论是外科夹闭或是介入栓塞均存在较高的并发症率及复发率，密网支架的问世为该类动脉瘤的治疗带来了新的有效手段［19］。密网支架治疗动脉瘤的机制包括三方面：（1）血流导向作用：该效果发生于支架成功置入即刻，致密网孔结构能够改变瘤颈口血流动力学，显著减少载瘤动脉向动脉瘤囊的血流速度及瘤内压力，即便术后造影未能显示瘤内对比剂滞留。（2）瘤内血栓形成：该效果发生于支架置入后几天至几周。瘤内形成的血栓能够填充瘤腔，但最终血栓形成的时间及程度与瘤颈宽度、瘤囊大小、支架类型、抗血小板聚集药物应用和个体敏感性有关。（3）内皮化：CD34+内皮细胞以支架网丝为基础，结合动脉瘤内血栓形成的过程，最终于瘤颈口完成内皮细胞覆盖，即内皮化过程。内皮化程度及速度与动脉瘤大小、支架贴壁性、瘤颈口是否有喷射征以及支架类型和数量等有关，需要数月至数年时间。密网支架治疗颈内动脉颅内段、侧壁型、宽颈大动脉瘤的安全性和长期预后效果确切，如Pipeline治疗颅内动脉瘤的5 a闭塞率高达95.2%［20］。由于密网支架独特的治疗机制，其逐渐被用于多发动脉瘤、夹层动脉瘤、多发小动脉瘤、血泡样动脉瘤及出血动脉瘤等复杂脑动脉瘤的治疗［21-22］。目前国内外上市的密网支架产品包括Pipeline、Tubridge、Fred、Silk、Surpass、Derivo、P64 等，其中我国上市的仅有Tubridge（国产）及Pipeline（美国）两款。研究表明，Tubridge 治疗颅内大（巨大）动脉瘤的技术成功率为96.34%，术后6 个月动脉瘤闭塞率为75.34%，明显高于普通支架辅助动脉瘤栓塞术，已被应用于我国颅内复杂动脉瘤的治疗中［18，23］，但支架类型、型号相对不足，费用相对过高等因素仍制约着密网支架在脑动脉瘤中的广泛应用。研究和开发新型国产密网支架能够丰富现有密网支架种类，对我国颅内复杂动脉瘤的诊治具有较大的经济、临床和科研价值。

Repath密网支架由铂钨丝和钴铬合金丝编织而成，金属覆盖率30%～35%，具有显影性佳（通体显影）、型号齐全（支架长度10～70 mm，能够匹配2.5～6.0 mm 的载瘤动脉）、支架头端导丝可塑性、便于原位释放的优点。本研究显示，配合中间导管及XT27支架导管输送系统，Repath 密网支架能够顺应颅内迂曲血管，其通体显影的特点使术者能够及时调整支架形态，支架头端可塑性的特点也使得其能够适应载瘤动脉远端血管成角的极端情况（病例1）。本组10例患者、13枚动脉瘤的支架植入顺利，技术成功率100%。在4枚具有瘤颈喷射征的动脉瘤中使用了弹簧圈栓塞配合Repath密网支架植入的治疗方法。既往研究表明，在使用密网支架治疗颅内动脉瘤中，弹簧圈填塞能够加速动脉瘤的愈合速度，但是否增加动脉瘤最终闭塞率尚无定论［24-25］。6 个月影像学随访表明，Repath 密网支架治疗颅内动脉瘤的闭塞率为75%（9/12），与Tubridge的上市前研究结果类似。3例患者在6个月随访中动脉瘤未愈合，嘱患者停用波立维，服用阿司匹林继续随访［18］。所有患者在出院后至6个月的随访中未出现新发神经功能缺损。该小样本临床前期研究表明，Repath 治疗颅内动脉瘤技术可行，短期预后理想。

本研究为国内首个探讨Repath密网支架治疗颅内动脉瘤的安全性及有效性研究，但本试验为单中心、小样本、单臂临床研究，缺乏对照，结果可能存在偏倚。基于本研究结果已开展以Tubridge 密网支架为对照，探索Repath 密网支架治疗颅内动脉瘤的前瞻性、多中心、随机对照、非劣性的研究，旨在进一步证实Repath 治疗颅内动脉瘤的安全性及有效性，对研究、开发不同特性的国产密网支架有较大的临床和科研价值。