散寒除湿方联合西医常规治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的疗效及对实验室指标、超声造影参数的影响※

刘 茂 刘洪琼 吴 鹏 周 丽

(重庆市涪陵中心医院中医科，重庆 408000)

类风湿关节炎是临床上常见的风湿免疫性疾病，主要临床症状为关节疼痛、肿胀，可伴发皮肤、血管、浆膜等机体结缔组织炎性反应，最终发展为关节强直、畸形，严重者可导致终身残疾[1]。目前，西医临床治疗类风湿关节炎主张应用抗风湿药物联合非甾体抗炎药迅速控制病情，并逐渐减少药物用量维持长期用药以巩固疗效，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液是我国自主研发的新型抗风湿药物，近年来治疗类风湿关节炎等风湿性疾病有较好疗效，但长期用药可能导致耐药性或不耐受，且对难治性类风湿关节炎可能并发的关节疼痛、骨质疏松等并发症改善疗效不佳[2-4]。2020年3月—2021年3月，我们在西医常规治疗基础上加用散寒除湿方治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎43例，并与单纯西医常规治疗42例对照，观察临床疗效及对患者实验室指标、超声造影参数变化的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部85例均为重庆市涪陵中心医院中医科门诊寒湿痹阻型类风湿关节炎患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组43例，男16例，女27例；年龄20～65岁，平均(49.15±6.84)岁；病程2～4年，平均(3.22±0.76)年。对照组42例，男15例，女27例；年龄20～65岁，平均(48.75±7.22)岁；病程2～4年，平均(3.28±0.81)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参考《类风湿关节炎诊断及治疗指南》中类风湿关节炎的诊断标准[5]。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中寒湿痹阻型类风湿关节炎的诊断标准[6]。辨证要点：以关节冷痛而肿，遇寒痛增，得热痛减，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形为主症；口淡不渴，恶风寒，阴雨天加重，肢体沉重为次症；舌脉表现为舌质淡，苔白，脉弦紧。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准及辨证标准；年龄20～65周岁；病程≥6个月；近期内无免疫抑制剂类药物用药史；患者自愿参加本研究并签署知情同意书，经过重庆市涪陵中心医院医学伦理委员会批准通过。

1.2.3 排除标准 合并细菌或病毒感染者；合并系统性红斑狼疮、干燥综合征等其他风湿性疾病者；合并严重的肝、肾、心、脑等器官功能障碍及恶性肿瘤、糖尿病、血液系统疾病者；过敏体质或对本研究所用药物有过敏史者；治疗依从性差，不能按规定服药者；妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644)从7.5 mg开始，每周递增2.5 mg，达到15 mg后维持治疗，每周1次口服，共服用12周；来氟米特片(苏州长征欣凯制药有限公司，国药准字H20000550)10 mg，每日1次口服，共服用12周；锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液(成都云克药业有限责任公司，国药准字H20000218)1支，将A剂与B剂充分混合后加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日1次静脉滴注，连续治疗10 d为1个疗程，分别于第1、5、9周治疗，共治疗3个疗程。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用散寒除湿方治疗。药物组成：制川乌10 g，延胡索20 g，鹿衔草15 g，干姜15 g，桂枝15 g，薏苡仁10 g，白术10 g，徐长卿10 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服，共服用12周。

1.3.3 疗程 2组均治疗12周后统计疗效。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后病情活动度变化情况。采用类风湿关节炎患者28个关节疾病活动度(DAS28)进行评价，DAS28>5.1分为重度活动度，3.2～5.1分为中度活动度，2.6～3.2分为基本缓解，<2.6分为病情缓解，评分越高表示病情越严重[7]。②比较2组治疗前后实验室指标红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACCP)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平变化情况，其中ESR采用全自动动态血沉仪检测(意大利ALIFAX，TEST-1型)，RF采用速度散射比浊法检测(试剂盒购自美国Beckman coulter公司)，ACCP采用酶联免疫吸附法检测(试剂盒购自美国雅培制药有限公司)，CRP采用胶乳免疫比浊法检测(试剂盒购自宁波美康生物科技有限公司)，IL-1、TNF-α均采用化学发光法检测(德普仪器有限公司，德普1000型)。③2组患者治疗结束后在同一病变关节体表位置行超声造影检查，比较超声造影参数滑膜面积、峰值强度、曲线下面积、平均通过时间、内洗斜率水平变化情况，采用德国西门子S3000彩色多普勒超声仪和对比脉冲序列成像技术检测，频率5～9 Hz，二维增益5 dB，深度3 cm。

1.5 疗效标准 显效：患者主要症状、体征明显改善，ESR、CRP水平正常或接近正常；进步：患者主要症状、体征明显改善，ESR、CRP水平有下降但未降至正常；有效：患者主要症状、体征有改善，ESR、CRP水平略有下降或无下降；无效：患者主要症状、体征无改善，ESR、CRP水平无下降或增加[6]。总有效率=(显效例数+进步例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后DAS28评分变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后DAS28评分变化比较 分，

由表2可见，2组治疗后DAS28评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后DAS28评分与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组。

2.3 2组治疗前后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平变化比较 见表3。

由表3可见，2组治疗后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。

表3 2组治疗前后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平变化比较

2.4 2组治疗后超声造影参数变化比较 见表4。

表4 2组治疗后超声造影参数变化比较

由表4可见，2组治疗后滑膜面积、峰值强度、曲线下面积、平均通过时间、内洗斜率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。

3 讨论

类风湿关节炎是一种进行性的风湿免疫性疾病，发病初期表现为关节晨僵、肿胀、疼痛等，随着病情进展可最终导致患者关节畸形、破坏，关节功能丧失。现代医学研究表明，类风湿关节炎最基础的病理改变表现为滑膜炎和血管翳症状，而其中起介导作用的是机体免疫功能的紊乱，免疫系统将自身正常的关节组织当作“抗原”并对其进行攻击，导致软骨、滑膜、韧带、肌腱等组织发生一系列的炎性反应，长期的炎性浸润可导致关节畸形，促进骨性破坏，进而导致关节功能丧失[8]。甲氨蝶呤和来氟米特都是临床上治疗类风湿关节炎的一线用药，甲氨蝶呤是抗代谢类药物，能够特异性拮抗体内相应的代谢物，减少抗体的产生，从而减少免疫复合物形成，调节免疫功能；来氟米特为免疫抑制剂，可以通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响淋巴细胞的活化，减轻炎性反应，改善类风湿关节炎患者的临床症状，但疗效局限于缓解疼痛改善症状，而不能逆转损伤[9]。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液是我国自主研发的新型抗风湿药物，其中放射性同位素99Tc可通过得失电子的过程不断清除体内的自由基，保护超氧化物歧化酶，进而减少致炎因子分泌和免疫复合物的形成，同时二膦酸盐还可降低基质金属蛋白酶活性，从而减少对软骨组织的分解破坏，发挥保护关节组织功能的效果[10-11]。

中医学并无类风湿关节炎这一病名，但根据其临床表现可归属于痹证范畴，寒湿痹阻是其发病的主要病因病机。《素问·痹论》言“风寒湿三气杂至，合而为痹也”。宋·严用和《济生方》中亦记载“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而成痹也”。寒性凝滞，其性收引，遇寒则加重，得温则痛减，湿性重浊，其性黏腻，易阻滞气机，导致运化失司，寒、湿均为阴邪，易伤阳气，导致阳气失于温煦和推动作用，气血津液运行迟缓，凝闭阻滞，留滞腠理，痹阻肢体关节，气血不通，不通则痛[12]。散寒除湿方是我们临床常用的经验方，方中制川乌为君药，祛风除湿，温经止痛，《本草汇言》言其为“通关节之猛药”；桂枝、干姜为臣药，桂枝温经通脉，助阳化气，散寒止痛，干姜性热，回阳通脉，温中散寒，二药合用以助制川乌散寒温阳之功；薏苡仁、白术为佐药，健脾除湿，利水渗湿，加之薏苡仁有利湿清补之效，虽为微寒之药，又可顾护脾胃，祛邪而不伤正；延胡索、徐长卿为使药，活血行气止痛，祛风化湿止痛。诸药合用，使寒邪得化，湿邪得除，疼痛得止，关节得利。现代药理学研究表明，川乌抗炎作用机制主要与参与前列腺素的代谢过程和趋化因子介导的白细胞趋化作用有关[13]；桂枝治疗痹证的机制主要体现在可通过抑制核转录因子κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Janus/信号转导和转录激活子(JAK/STAT)等信号通路发挥抗炎和免疫调节作用，也可通过清除氧自由基发挥抗氧化作用[14]。

DAS28评分是目前公认的评价类风湿关节炎病情活动情况的指标，通过对28个关节的肿痛情况、炎症指标等进行观察评价[15]。RF是类风湿关节炎相关自身抗体之一，可与自身的免疫球蛋白(Ig)G结合并在形成免疫复合物后激活补体，进一步加重炎性损伤[16]。ACCP是由RA患者B淋巴细胞分泌，对类风湿关节炎有较好的敏感性和特异性，ACCP含量越高提示患者骨破坏程度更严重，病情越重[17-18]。IL-1、TNF-α是临床常见的致炎因子，可诱导内皮细胞分泌黏附分子并促进血管内皮渗透，加重炎性反应[19]。ESR、CRP均是临床反映炎症水平的灵敏性指标[20]。超声造影是利用造影剂使后散射回声增强，从而明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性的技术，通过对患者滑膜病变处的血流灌注情况观察分析炎症活动性，其中滑膜面积、曲线下面积、峰值强度、平均通过时间反映类风湿关节炎的炎症活跃程度，内洗斜率可间接通过炎症引起的血流灌注速度、强度反映炎症状态[21-22]。本研究结果显示，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后DAS28评分低于对照组(P<0.05)，实验室指标ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平和超声造影参数滑膜面积、峰值强度、曲线下面积、平均通过时间、内洗斜率均低于对照组(P<0.05)。提示散寒除湿方联合西医治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎临床疗效确切，可明显控制患者病情活动，改善临床症状，抑制炎性反应，改善病变关节超声造影表现，值得临床借鉴参考。