通络地龟汤对糖尿病肾病Ⅳ期患者非杓型血压和尿钠排泄及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响研究

庞欣欣，石秀杰，张雅歌，彭紫凝，邢玉凤，韩佳瑞*

据统计，目前全球糖尿病患者数量约为4.15亿，预计到2040年全球糖尿病患者数量将增加至6.42亿。近年来我国糖尿病患病率不断升高，并成为世界第二糖尿病大国［1］。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病患者主要微血管并发症之一，有研究表明20%～40%的糖尿病患者可能会进展为DKD［2］。目前，临床尚缺乏有效治疗DKD的手段，即使经过规范治疗，也仍有近1/3的DKD患者进入肾脏替代治疗阶段［3］。

正常人血压具有一定昼夜节律变化，血压一般会在夜间睡眠时较清醒时下降10%～20%，呈杓型。既往研究表明，非杓型血压与糖尿病患者肾小球滤过率下降密切相关，并会加速蛋白尿的产生，可能是导致DKD进展的重要原因［4-5］；DKD患者血压昼夜节律改变多表现为非杓型，并可导致更严重的靶器官损伤和心血管事件［6］。现阶段，临床主要通过不同时间给药或分次给药来改善血压昼夜节律，但整体疗效欠佳［7］。

本研究背景：

糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，非杓型血压是糖尿病肾病患者肾功能恶化的独立危险因素，但目前尚缺乏有效干预措施。中医药治疗糖尿病肾病及非杓型血压具有一定优势，但关于中医药干预糖尿病肾病患者非杓型血压的研究尚缺乏。

本研究创新性及价值：

本研究基于中医学理论，首次探讨了全国名老中医张炳厚教授经验方“通络地龟汤”对糖尿病肾病Ⅳ期患者非杓型血压、尿钠排泄及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响，结果证实在西医常规治疗基础上加用通络地龟汤有利于改善糖尿病肾病Ⅳ期患者肾功能，降低患者夜间血压、血压变异性、非杓型血压比例，提高患者杓型血压逆转率及24 h尿钠排泄，逆转患者非杓型血压，这为通络地龟汤用于治疗糖尿病肾病Ⅳ期患者提供了新证据。

中医学理论认为，人体一切生命活动应与外界环境变化保持一致，血压昼夜节律变化是自然界阴阳二气盛衰变化的一种体现。目前，多数中医学者认为非杓型血压的主要病机为阴阳失调、气血逆乱，并常伴有瘀血［8-9］，因此养阴、活血类中药常被用于改善非杓型血压［10-11］，而在改善DKD患者非杓型血压方面，中药也具有一定优势［8］。通络地龟汤是全国名老中医张炳厚教授根据DKD之“阴虚”“血瘀” 病机结合其经验方“地龟汤类方”所拟，旨在立“养阴通络、调和阴阳”之法而论治DKD。本研究为随机对照试验，旨在探讨通络地龟汤对DKD Ⅳ期患者非杓型血压、尿钠排泄及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月—2020年3月在河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）肾病科、内分泌科门诊就诊或住院的DKD Ⅳ期患者80例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。两组患者性别、年龄、糖尿病病程、体质指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）伦理委员会批准（伦理审批件号：KYLL20181018010），所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 诊断标准

1.2.1 DKD的西医诊断及分期标准 DKD的西医诊断参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［12］中的DKD诊断标准，即糖尿病合并以下任何一种情况：（1）白蛋白尿：在近3～6个月内重复检查尿白蛋白/肌酐比值（UACR），3次中有2次≥30 mg/g，并排除感染等因素；（2）估算肾小球滤过率（eGFR）下降：eGFR＜60 ml·min-1·1.73（m2）-1；（3）排除非糖尿病性肾病。DKD的分期参考Mogensen分期标准［13］，以尿蛋白阳性、24 h尿蛋白定量＞500 mg/24 h为DKD Ⅳ期。

1.2.2 DKD的中医诊断标准 DKD的中医诊断参照中华中医药学会糖尿病分会于2011年制定的《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》［14］，具备阴虚证和血瘀证1项主症兼2项次症及阴虚证或血瘀证舌脉者即可诊断，其中阴虚证主症包括口干欲饮、易饥多食、心烦失眠、尿频、便秘，次症包括急躁易怒、面红目赤、心悸怔忡、头晕目眩，舌脉表现为舌红、苔黄，脉弦数或弦滑数；血瘀证主症包括肢体麻痛、胸痹心痛、唇紫暗，次症包括手足紫暗、中风偏瘫，舌脉表现为舌紫暗或有瘀斑、舌下青筋显露、苔薄，脉涩不利。

1.2.3 非杓型血压的诊断标准 非杓型血压的诊断参照《2018年欧洲动脉高血压管理指南》［15］中的非杓型血压诊断标准，即夜间（22：00～次日06：00）血压下降百分率＜10%。血压下降百分率=（日间血压平均值-夜间血压平均值）/日间血压平均值×100%。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄18～75岁；（2）近3个月内血糖控制稳定，糖化血红蛋白水平≤9%。排除标准：（1）继发性高血压；（2）正在行规律血液透析；（3）严重抑郁、焦虑、失眠；（4）正在服用糖皮质激素；（5）低钠血症；（6）合并急性心力衰竭、急性心肌梗死、急性脑梗死及呼吸衰竭等且病情不稳定。

1.4 治疗方法 参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》，对照组患者采用西医常规治疗，包括糖尿病教育、饮食控制、降糖、降压、调脂等，并结合患者肾功能单独或联合用药，其中降糖药物涉及盐酸二甲双胍（中美上海施宝贵制药有限公司，国药准字H20023370）、达格列净（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字H20170206）、阿卡波糖（拜耳医药保健有限公司，国药准字H19990205）、磷酸西格列汀（Merck Sharp＆Dohme Pty Ltd，国药准字J20120058）、甘精胰岛素注射液〔赛诺菲安万特（北京）制药有限公司，国药准字J20120031〕、门冬胰岛素30注射液（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20100037）；降压药物涉及缬沙坦（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20051350）、苯磺酸左旋氨氯地平〔施慧达药业集团（吉林）有限公司，国药准字H19991083〕；调脂药物主要为阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408）。观察组患者在对照组基础上加用通络地龟汤治疗，1剂/d。通络地龟汤药物组成：（熟）地黄20 g，龟板30 g（先煎），（烫）水蛭12 g，（生）黄芪20 g，（全）当归30 g，（酒）大黄15 g，泽泻10 g，生甘草6 g；加水400 ml浓煎至100 ml，装袋，分早晚两次口服。两组患者疗程均为8周。

1.5 观察指标

1.5.1 肾功能指标、糖化血红蛋白 分别于治疗前后采集所有患者晨起空腹静脉血5 ml，置于抗凝管内并在室温下以3 000 r/min的速率离心5 min（离心半径13.5 cm），取上层血清，采用全自动生化分析仪检测肾功能指标（血肌酐、尿素氮、eGFR）、糖化血红蛋白。同时收集所有患者治疗前后常规膳食24 h尿液，检测24 h尿蛋白定量。

1.5.2 24 h动态血压 分别于治疗前后使用美国Meditech Ltd.24 h动态血压监测系统（24-hour ambulatory blood pressure measurement，ABPM）监测所有患者24 h动态血压。监测时将袖带束于患者右上臂，需不间断监测24 h，其中夜间（22：00～次日6：00）每20 min自动充气测压并记录1次，日间（6：00～22：00）每30 min自动充气测压并记录1次。以总记录时间不少于24 h且有效测量次数占总测量次数的比例＞80%为有效数据，仪器自动分析24 h平均收缩压（24 hSBP）、24 h平均舒张压（24 hDBP）、日间平均收缩压（dSBP）、日间平均舒张压（dDBP）、夜间平均收缩压（nSBP）、夜间平均舒张压（nDBP）。

1.5.3 血压变异性 根据24 h动态血压分析血压变异性，包括24 h平均收缩压变异性（24 hSBPCV）、24 h平均舒张压变异性（24 hDBPCV）、日间收缩压变异性（dSBPCV）、日间舒张压变异性（dDBPCV）、夜间收缩压变异性（nSBPCV）、夜间舒张压变异性（nDBPCV）。血压变异性（CV）=血压标准差/血压平均值×100%。

1.5.4 非杓型血压比例及杓型血压逆转率 根据24 h动态血压计算两组患者治疗前后非杓型血压比例。杓型血压逆转率根据nSBP下降率〔（dSBP-nSBP）/dSBP〕进行判断，以nSBP下降率≥10%为杓型血压逆转，反之为杓型血压未逆转。

1.5.5 24 h尿钠和血浆肾素、血管紧张素Ⅱ受体、醛固酮水平 收集所有患者治疗前后常规膳食24 h尿液，采用离子电极法测定尿钠并计算24 h尿钠。同时采集所有患者治疗前后晨起空腹静脉血5 ml，置于抗凝管内并在室温下以3 000 r/min的速率离心5 min（离心半径13.5 cm），采用北京北免东雅生物技术研究所提供的放射免疫分析试剂盒、GC-2016r放射免疫计数仪检测血浆肾素、血管紧张素Ⅱ受体、醛固酮水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.5.6 不良反应发生情况 记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，方差齐时两组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；方差不齐时两组间比较采用t'检验。计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾功能指标、糖化血红蛋白 所有患者完成8周随访，无中途退出或脱落病例。两组患者治疗前血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量、eGFR、糖化血红蛋白及治疗后尿素氮、糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，观察组患者治疗后血肌酐、24 h尿蛋白定量降低，eGFR升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，两组患者治疗后血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量、糖化血红蛋白降低，eGFR升高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者治疗前后肾功能指标、糖化血红蛋白比较（±s）Table 2 Comparison of pre- and post-treatment indicators of renal function and HbA1c between the two groups

表2 两组患者治疗前后肾功能指标、糖化血红蛋白比较（±s）Table 2 Comparison of pre- and post-treatment indicators of renal function and HbA1c between the two groups

注：eGFR=估算肾小球滤过率

组别 例数 血肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 40 220.40±63.53 213.48±56.11 2.235 0.031 11.40±4.57 10.16±2.76 2.643 0.012观察组 40 216.93±63.04 183.96±57.05 5.333 ＜0.001 11.06±4.36 9.40±2.16 3.505 0.001 t值 0.246 2.330 0.340 1.380 P值 0.807 0.022 0.734 0.172组别 24尿蛋白定量（mg/24 h） eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 糖化血红蛋白（%）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 1 465.25±745.58 1 347.13±592.00 2.495 0.017 36.00±8.44 42.33±8.91 -3.754 0.001 9.84±3.18 8.46±1.61 3.863 ＜0.001观察组 1 410.68±699.44 1 089.55±473.51 4.794 ＜0.001 34.75±8.90 48.42±10.16 -6.830 ＜0.001 9.82±3.35 8.51±2.29 4.200 ＜0.001 t值 0.338 2.149 0.681 -2.838 0.017 -1.117 P值 0.737 0.035 0.498 0.006 0.986 0.907images/BZ_99_1398_2481_1420_2511.pngimages/BZ_99_1089_2848_1110_2877.pngimages/BZ_99_1694_2848_1716_2877.png

2.2 24 h动态血压 两组患者治疗前24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP及治疗后24 hSBP、dSBP、dDBP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，观察组患者治疗后24 hDBP、nSBP、nDBP降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，两组患者治疗后24 hSBP、dSBP及观察组患者治疗后nSBP、nDBP降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后24 h动态血压比较（±s，mm Hg）Table 3 Comparison of pre- and post-treatment 24 h ambulatory blood pressure between the two groups

表3 两组患者治疗前后24 h动态血压比较（±s，mm Hg）Table 3 Comparison of pre- and post-treatment 24 h ambulatory blood pressure between the two groups

注：24 hSBP=24 h平均收缩压，24 hDBP=24 h平均舒张压，dSBP=日间平均收缩压，dDBP=日间平均舒张压，nSBP=夜间平均收缩压，nDBP=夜间平均舒张压

组别 例数 24 hSBP 24 hDBP dSBP治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 40 139±15 136±11 3.033 0.004 82±10 82±9 1.661 0.105 146±17 139±12 2.871 0.007观察组 40 141±15 131±14 6.468 ＜0.001 82±9 78±7 0.293 0.771 145±15 138±8 2.842 0.007 t值 -0.478 1.857 -0.471 -2.129 0.254 0.187 P值 0.634 0.067 0.639 0.036 0.800 0.852组别 dDBP nSBP nDBP治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 84±7 82±8 1.431 0.160 135±13 132±14 1.072 0.290 77±7 76±6 0.738 0.465观察组 85±9 84±8 0.512 0.612 136±12 124±8 7.124 ＜0.001 77±8 72±7 3.137 0.003 t值 -0.410 -1.301 -0.459 2.880 -0.268 2.211 P值 0.683 0.197 0.648 0.005 0.789 0.030images/BZ_100_1080_745_1101_775.pngimages/BZ_100_1659_745_1681_775.pngimages/BZ_100_1638_1072_1659_1102.pngimages/BZ_100_1000_1072_1022_1102.png

2.3 血压变异性 两组患者治疗前24 hSBPCV、24 hDBPCV、dSBPCV、dDBPCV、nSBPCV、nDBPCV及治疗后24 hSBPCV、24 hDBPCV、dSBPCV、dDBPCV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，观察组患者治疗后nSBPV、nDBPV降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，两组患者治疗后dSBPCV、nSBPCV及观察组患者治疗后24 hSBPCV、nDBPCV降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗前后血压变异性比较（±s，%）Table 4 Comparison of pre- and post-treatment blood pressure variability between the two groups

表4 两组患者治疗前后血压变异性比较（±s，%）Table 4 Comparison of pre- and post-treatment blood pressure variability between the two groups

注：24 hSBPCV=24 h平均收缩压变异性，24 hDBPCV=24 h平均舒张压变异性，dSBPCV=日间收缩压变异性，dDBPCV=日间舒张压变异性，nSBPCV=夜间收缩压变异性，nDBPCV=夜间舒张压变异性

组别 例数 24 hSBPCV 24 hDBPCV dSBPCV治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 40 10.07±3.15 9.03±2.92 1.527 0.135 12.58±3.02 13.06±2.67 -0.734 0.467 12.09±2.38 10.44±2.42 3.418 0.001观察组 40 10.65±3.26 7.94±2.49 4.271 ＜0.001 12.76±2.79 12.85±3.62 -0.136 0.892 12.47±3.41 10.13±3.27 3.225 0.003 t值 -0.812 1.795 -0.272 0.289 -0.571 0.473 P值 0.419 0.076 0.786 0.773 0.569 0.638组别 dDBPCV nSBPCV nDBPCV治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 14.25±3.70 13.86±3.16 0.474 0.638 14.83±3.33 13.12±2.85 2.399 0.021 15.48±3.40 14.32±3.25 1.755 0.087观察组 14.10±3.01 13.07±3.21 1.353 0.184 14.61±3.38 11.24±2.84 4.932 ＜0.001 15.07±3.56 12.26±3.27 4.409 ＜0.001 t值 0.198 1.114 0.286 2.955 0.530 2.830 P值 0.844 0.269 0.775 0.004 0.598 0.006images/BZ_100_1659_1643_1681_1672.pngimages/BZ_100_1046_1643_1067_1672.pngimages/BZ_100_998_1972_1019_2002.pngimages/BZ_100_1626_1972_1648_2002.png

2.4 非杓型血压比例及杓型血压逆转率 对照组患者治疗前、后非杓型血压比例分别为72.5%（29/40）、60.0%（24/40），观察组患者治疗前、后非杓型血压比例分别为75.0%（30/40）、50.0%（20/40）。两组患者治疗前非杓型血压比例比较，差异无统计学意义（χ2=0.065，P=0.799）；观察组患者治疗后非杓型血压比例低于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.813，P=0.041）。对照组患者治疗前、后非杓型血压比例比较，差异无统计学意义（χ2=1.398，P=0.237）；观察组患者治疗后非杓型血压比例低于治疗前，差异有统计学意义（χ2=5.333，P=0.021）。

观察组患者杓型血压逆转率为60%（24/40），高于对照组的35%（14/40），差异有统计学意义（χ2=5.013，P=0.025）。

2.5 24 h尿钠和血浆肾素、血管紧张素Ⅱ受体、醛固酮水平 两组患者治疗前、后24 h尿钠及血浆肾素、血管紧张素Ⅱ受体、醛固酮水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，两组患者治疗后血浆醛固酮水平降低，观察组患者治疗后24 h尿钠升高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表5 两组患者治疗前后24 h尿钠和血浆肾素、血管紧张素Ⅱ受体、醛固酮水平比较（±s）Table 5 Comparison of pre- and post-treatment 24 urinary sodium，and plasma levels of renin，angiotensin Ⅱ receptor and aldosterone between the two groups

表5 两组患者治疗前后24 h尿钠和血浆肾素、血管紧张素Ⅱ受体、醛固酮水平比较（±s）Table 5 Comparison of pre- and post-treatment 24 urinary sodium，and plasma levels of renin，angiotensin Ⅱ receptor and aldosterone between the two groups

组别 例数 24 h尿钠（mmol/L）肾素（ng/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 40 160.15±34.23 173.64±40.15 -1.660 0.105 50.04±15.34 46.31±18.55 1.184 0.243观察组 40 150.60±35.54 174.27±43.45 -2.487 0.017 51.91±18.52 45.31±16.80 1.569 0.125 t值 1.225 -0.067 -0.492 0.254 P值 0.224 0.946 0.624 0.800组别 血管紧张素Ⅱ受体（ng/L） 醛固酮（ng/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 30.43±15.70 28.89±12.37 0.515 0.609 131.69±26.25 119.35±23.96 2.406 0.021观察组 31.34±12.72 27.63±15.04 1.188 0.242 130.97±27.77 116.80±30.65 2.120 0.040 t值 -0.286 0.410 0.119 0.414 P值 0.776 0.683 0.906 0.680images/BZ_100_1398_2580_1419_2610.pngimages/BZ_100_1340_2911_1361_2941.png

2.6 不良反应发生情况 两组患者治疗期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

DKD是糖尿病患者严重并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。研究表明，绝大多数糖尿病患者血压为非杓型［16］，而非杓型血压可导致肾小球在夜间持续处于高滤过状态及蛋白尿排泄增多，是导致糖尿病患者肾功能下降的独立危险因素，且与DKD患者预后密切相关［17］。孙红喜等［18］通过监测不同分期的DKD患者24 h动态血压发现，近50%的尿蛋白水平正常的糖尿病患者表现为非杓型血压，且随着尿蛋白水平增加，非杓型血压占比随之升高，提示非杓型血压可能在DKD的发生发展中发挥着重要作用。近年来，虽然现代医学在降压方面取得了一定疗效，但由于不同降压药物给药时间、药代动力学及药效学均可影响血压变化，因此部分高血压患者尤其是非杓型血压患者即使经标准降压治疗后也仍表现为非杓型血压［19］。

“天人合一”是中医学的重要指导思想，如《灵枢·岁露论》所云：“人与天地相参也，与日月相应也”，《素问·生气通天论》所云：“平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭”，《灵枢·顺气一日分为四时》所云“内有五脏，以应五时”等。由于血压会随着阴阳消长变化呈现昼夜双峰一谷的节律变化，因此多数医家认为人的血压节律变化也是自然界天地阴阳二气盛衰变化的一种体现。目前，已有许多中医学者对非杓型血压的证候进行了探索，如马丽等［20］研究发现，肾阴虚型患者血压昼夜节律紊乱发生率明显高于其他证型患者；唐剑兰［21］研究发现，气阴两虚型是血压昼夜节律紊乱患者的常见证型；朱爱华等［22］通过对160例高血压患者进行调查发现，血压昼夜节律紊乱患者中痰浊中阻和瘀血内阻证型所占比例较高。

由于阴虚、血瘀证在非杓型血压患者中较为常见，因此中医药治疗血压昼夜节律紊乱多以“养阴”“活血”为主要治则。杨义龙等［23］通过研究钩芍降压方对辨证为阴虚阳亢、瘀血阻络的慢性肾脏病患者高血压的影响发现，该方可在降低患者24 hSBP、24 hDBP的同时改善患者血压变异情况；吴军红等［24］研究发现，补肾地黄汤不仅可降低老年高血压患者血压变异性，还可逆转血压昼夜节律紊乱；王雪琳等［25］研究发现，补肾活血方可有效降低老年肾虚血瘀型高血压患者dSBP、dDBP、24 hDBP，并可改善其血压变异情况。但上述研究多是针对单纯血压昼夜节律紊乱，目前尚缺乏关于中医药干预DKD患者非杓型血压的研究。

通络地龟汤是全国名老中医张炳厚教授根据DKD基本病机（“阴虚”“血瘀”）并结合其在肾脏病治疗中应用多年的“地龟汤类方”所拟定，具有养阴通络、调和阴阳之功效。通络地龟汤以水蛭、龟板为君药，取其“养阴、活血”之意攻补兼施，同时水蛭、龟板均为虫类药，张炳厚教授认为二者用之于“补”则谓其为“血肉有情之物”，用之于“攻”则谓其为“虫蚁搜剔之能”；黄芪益气升阳，辅助龟板、（熟）地黄补益精气，（熟）地黄生精补血，当归活血、补血，三者共为臣药；泽泻滋补肾阴兼泄热利水，并用大黄去热存阴，并入血分、行血通络，二者使（熟）地黄、龟板补而不腻，同为佐药；甘草为使，调和诸药。笔者所在团队前期研究发现，通络地龟汤可有效改善DKD患者阴虚、血瘀相关临床症状，并减轻其血清炎性因子水平［26］。

水蛭是常用的活血化瘀类中药，已被广泛用于治疗心血管疾病、糖尿病及其并发症、肿瘤等。现代药理学研究表明，水蛭具有抗血小板聚集和血栓形成、改善血液流变学等作用［27］；龟板为滋阴要药，具有改善甲状腺功能、增强免疫功能、促进发育、延缓衰老等作用［28］；黄芪含有黄酮类、皂苷类、多糖类等多种活性成分，具有调节免疫、保护心血管与神经系统、降糖、抗肿瘤等作用［29］；（熟）地黄含有地黄素、氨基酸、糖类等，具有增强免疫力、抗氧化、抗衰老、改善造血功能、抑制肿瘤等作用［30］；当归含有黄酮类、挥发油、多糖类等，具有舒缓胃肠平滑肌、抗氧化、改善造血功能、抗炎、抑制肿瘤等作用［31］；泽泻主要含有三萜、倍半萜、糖类、脂肪烃等，具有利尿、抗结石、降血脂、降血糖、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等作用［32］；大黄所含蒽醌类、蒽酮类、二苯乙烯类、苯丁酮类、色原酮类、黄酮类、多糖类等成分具有兴奋平滑肌、抗炎、抗毒素、改善微循环、保肝利胆、保护肾脏、调节免疫功能、抗氧化、降糖、抗肿瘤等作用［33］；甘草含甘草总黄酮、甘草酸、甘草次酸、甘草苷、三萜类等成分，具有调节免疫、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等作用［34］。

本研究通过观察两组患者治疗前后肾功能指标、糖化血红蛋白发现，两组患者治疗后血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量、糖化血红蛋白低于治疗前，eGFR高于治疗前，且观察组患者治疗后血肌酐、24 h尿蛋白定量低于对照组，eGFR高于对照组，表明在西医常规治疗基础上加用通络地龟汤可更有效地降低DKD Ⅳ期患者血肌酐、24 h尿蛋白定量，提高患者eGFR，有利于更好地改善患者肾功能；进一步观察两组患者治疗前后24 h动态血压、血压变异性、非杓型血压比例及杓型血压逆转率发现，两组患者治疗后24 hSBP、dSBP、dSBPCV、nSBPCV均低于治疗前，观察组患者治疗后nSBP、nDBP、24 hSBPCV、nDBPCV及非杓型血压比例亦均低于治疗前，且观察组患者治疗后24 hDBP、nSBP、nDBP、nSBPV、nDBPV及非杓型血压比例均低于对照组，杓型血压逆转率高于对照组，表明在西医常规治疗基础上加用通络地龟汤可更有效地降低DKD Ⅳ期患者夜间血压、血压变异性、非杓型血压比例，提高患者杓型血压逆转率。

DKD患者出现非杓型血压主要与肥胖、血脂异常、高胰岛素血症、交感神经活性增加、RAAS激活及尿钠排泄异常等有关，但目前其具体原因尚不完全清楚［35］。RAAS是机体调节心血管活动和维持水电解质平衡的重要系统，在DKD的发生和发展过程中发挥着重要作用。研究表明，高血糖环境可使肾近曲小管肾素表达增加，并导致血管紧张素Ⅱ合成增多、降解减少，继而激活肾脏局部肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system，RAS），而血管紧张素Ⅱ与血管紧张素1型受体结合会引起血管收缩并导致醛固酮分泌增加［36］。醛固酮是Na+转运的主要激素调节器［37］，与胞内盐皮质激素受体结合后、在易位到胞核时会诱导或抑制Na+转运蛋白（如ENaC，Na-K-ATP酶）的编码，进而导致肾小管对Na+的重吸收作用增强及对水的重吸收增加，使肾小管远端集合管Na+再吸收增强，最终导致水钠潴留［38］并引发高血压、非杓型血压等［39］。

本研究结果显示，两组患者治疗后血浆醛固酮水平均低于治疗前，观察组患者治疗后24 h尿钠高于治疗前，表明通络地龟汤可有效地提高DKD Ⅳ期患者24 h尿钠排泄，结合两组患者血压变化，分析通络地龟汤逆转DKD Ⅳ期患者非杓型血压的潜在机制可能主要与降低夜间血压、提高24 h尿钠排泄有关。需要注意的是，本研究未发现两组患者治疗前、后24 h尿钠及血浆肾素、血管紧张素Ⅱ受体、醛固酮水平存在统计学差异，分析其原因可能与本研究样本量较小、观察时间较短有关。本研究结果还显示，两组患者治疗期间均未出现明显不良反应，表明通络地龟汤用于治疗DKD Ⅳ期患者的安全性较高。

综上所述，在西医常规治疗基础上加用通络地龟汤有利于更好地改善DKD Ⅳ期患者肾功能，降低患者夜间血压、血压变异性、非杓型血压比例，提高患者杓型血压逆转率及24 h尿钠排泄，且安全性较高，但对RAAS并无明显影响。此外，本研究样本量较小、观察时间较短，通络地龟汤逆转非杓型血压的具体机制及对RAAS的长远影响尚不清楚，拟在今后通过进一步开展体外实验进行探索，以为通络地龟汤用于治疗DKD Ⅳ期患者提供更多理论依据。

作者贡献：庞欣欣进行文章的构思与研究的设计；庞欣欣、韩佳瑞进行研究的实施与可行性分析；庞欣欣、石秀杰进行论文撰写；石秀杰、张雅歌、彭紫凝、邢玉凤进行数据收集；石秀杰、张雅歌进行统计学处理；彭紫凝、邢玉凤进行数据整理；韩佳瑞进行论文的修订，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。