以腹泻为首发症状的新型冠状病毒肺炎患者临床特征和病情严重程度及其影响因素研究

俎明，石岩岩，宁静，陆浩平，赵志伶，程秦，沈宁，葛庆岗*，丁士刚*

新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）于 2019年底被发现［1］，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2020-01-12将其命名为2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV），并将由其引起的疾病命名为新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），同时国际病毒分类委员会（International Comittee on Taxonomy of Viruses，ICTV）将其命名为SARS-CoV-2，并认定SARS-CoV-2是重症急性呼吸窘迫综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的姊妹病毒［2-3］。生物信息学分析结果显示，SARS-CoV-2与分离于蝙蝠的SARSCoV（bat-SL-CovZXC21）核酸序列有89%的相似性［4］。

呼吸道飞沫传播及接触传播是COVID-19的主要传播方式，而SARS-CoV-2与SARS-CoV均可通过血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）进入细胞内［5］。既往研究表明，约38.4%的SARSCoV感染患者存在腹泻症状，而通过结肠镜检查或尸检获得的SARS-CoV感染患者肠道标本结构遭破坏，且小肠及大肠标本中病毒复制均较活跃［6］。近期有学者通过分析胃肠道单细胞转录组发现，食管、回肠及结肠中均高表达ACE2，且ACE2在胃腺上皮、十二指肠及直肠上皮细胞中均呈高表达，而由于在COVID-19患者粪便中可检出SARS-CoV-2 RNA，因此胃肠道有可能也是SARS-CoV-2入侵宿主的途径之一［7-8］。

多数COVID-19患者临床症状典型，常出现发热、咳嗽等早期SARS-CoV-2感染表现，有利于得到早期诊断和治疗，但仍有部分COVID-19患者临床症状不典型，早期易误诊误治，不利于COVID-19的有效防控［9］。AN等［10］研究发现，部分临床症状不典型的COVID-19患者仅表现为消化系统症状而无发热及呼吸道症状，提示临床对COVID-19进行诊断及鉴别诊断时还需重视以消化系统症状为首发症状或唯一表现者。本研究旨在分析以腹泻为首发症状的COVID-19患者的临床特征、病情严重程度及其影响因素，以进一步提高临床对COVID-19的全面认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 北京大学援鄂医疗队于2020-01-28至2020-02-28共接管华中科技大学同济医学院附属同济医院中法新城院区隔离病房中鼻咽拭子样本SARSCoV-2 RNA检测结果为阳性的COVID-19患者207例，选取其中由北京大学第三医院医疗分队接管的以腹泻为首发症状者17例作为观察组，未以腹泻为首发症状者34例作为对照组。对照组患者匹配方法：（1）以年龄、性别、高血压、糖尿病为协变量，采用Logistic回归分析计算倾向性评分以校正混杂因素；（2）根据倾向性评分、1∶2比例进行匹配并创建匹配分析集；（3）采用最近邻匹配算法进行匹配，并评估观察组与对照组之间标准化差异及协变量平衡性，结果示协变量标准差＜10%，具有良好的平衡性。本研究经北京大学第三医院医学科学研究伦理委员审批通过〔伦理审查批件号：（2020）医伦审第（047-01）号〕，并获得患者知情同意豁免权。研究对象筛选流程见图1。

图 1 研究对象筛选流程Figure 1 The flowchart of patients enrollment

本研究背景：

新型冠状病毒肺炎患者常表现为发热和咳嗽等呼吸道症状，部分患者存在胃肠道症状，其中以腹泻较为常见，但目前关于以腹泻为首发症状的新型冠状病毒肺炎患者临床特征及预后的研究报道较少见。

本研究创新性及价值：

本研究以首发症状为腹泻的新型冠状病毒肺炎患者为研究对象，重点分析了其临床特征、病情严重程度及其影响因素，结果发现此类患者呼吸道症状及病情严重程度较轻、乏力发生率较高、临床分型以普通型为主、同等治疗情况下住院时间较短，同时证实白蛋白是新型冠状病毒肺炎患者病情严重程度的保护因素，而降钙素原是危险因素，这有助于提高临床对新型冠状病毒肺炎的全面认识，为有效防控新型冠状病毒肺炎疫情提供新的思路与参考依据。

本研究局限性及不足之处：

（1）本研究为单中心回顾性研究，部分信息通过电话随访获得，存在一定回忆偏倚；（2）研究期间患者所在医院尚未开展肛拭子或粪便标本新型冠状病毒RNA检测，无法进一步分析新型冠状病毒肺炎是否存在粪-口传播；（3）肛拭子或粪便标本新型冠状病毒RNA检测结果为阳性者所携带病毒是否有活性尚不明确，需进一步研究。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：年龄≥18岁；病历资料完整。排除标准：存在影响相关指标检测结果的疾病，包括自身免疫性疾病、血液系统疾病、慢性肝脏疾病、慢性肾脏病、冠心病并有经皮冠状动脉介入治疗史等；器官移植术后并服用抗排异药物。

1.3 相关标准/定义 COVID-19临床分型及出院标准参照国家卫生健康委办公厅发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［11］。临床分型标准：具有发热、呼吸道等症状，肺部影像学检查发现肺炎表现为普通型。出现以下4项中任一项者为重型：（1）气促、呼吸频率≥30次/min；（2）静息状态下指端血氧饱和度≤93%；（3）动脉血氧分压（PaO2）/吸入氧浓度（FiO2）≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）肺部影像学检查发现24～48 h病灶明显进展（＞50%）。出现以下3项中任一项者为危重型：（1）呼吸衰竭且需行机械通气；（2）休克；（3）因其他器官功能衰竭而需行重症监护治疗。出院标准：满足以下4项则达到出院标准：（1）体温恢复正常时间＞3 d；（2）呼吸道症状明显缓解；（3）肺部影像学检查结果显示急性渗出性病变明显好转；（4）连续2次痰、鼻咽拭子等呼吸道标本SARSCoV-2 RNA检测结果为阴性（采样时间至少间隔24 h）。

心肌损伤的诊断标准参照2018年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）年会发布的《第四版心肌梗死全球统一定义》，即心肌肌钙蛋白I（cTnI）高于参考范围上限第99百分位［12］，华中科技大学同济医学院附属同济医院中法新城院区cTnI参考范围上限为34.2 ng/L。出现糊状便或水样便定义为腹泻。

1.4 方法 通过华中科技大学同济医学院附属同济医院电子病历系统收集两组患者相关信息，发现信息缺失者则通过电话随访进行补充，随访时间截至2020-04-04，实验室检查结果以患者入院后首次检查结果为准。

1.4.1 一般资料、临床症状 一般资料包括年龄、性别、基础疾病、聚集发病情况；临床症状包括腹痛、恶心、食欲不振、发热、头痛、畏寒、寒战、咳嗽、咳痰、咽痛、胸闷、胸痛、呼吸困难、乏力、肌肉酸痛。

1.4.2 血常规检查结果、肝功能指标、血脂指标、肌酐、凝血功能指标、炎性指标 血常规检查结果包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白、血细胞比容；肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、白蛋白、乳酸脱氢酶、总胆红素；血脂指标包括三酰甘油、低密度脂蛋白；凝血功能指标包括D-二聚体、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物、凝血酶原时间；炎性指标包括铁蛋白、红细胞沉降率、超敏C反应蛋白、白介素2受体、白介素6、白介素8、白介素10、肿瘤坏死因子α。

1.4.3 降钙素原、心肌损伤指标、胸部CT检查结果 以降钙素原＜0.05 μg/L为正常，否则为异常；心肌损伤指标包括N末端B型利钠肽前体（＜241 ng/L为正常，否则为异常）、cTnI（≤34.2 ng/L为正常，否则为异常）、肌红蛋白（≤106 μg/L为正常，否则为异常）；胸部CT检查结果主要分析病变部位、阴影及磨玻璃密度影情况、肺实变情况、胸腔积液发生情况。

1.4.4 临床分型、最高体温 最高体温分为正常（＜37.3 ℃）、低热（37.3～38.0 ℃）、中热（38.1～39.0 ℃）、高热（39.1～41.0 ℃）。

1.4.5 治疗情况 治疗情况涉及使用丙种球蛋白、激素、抗生素及进行抗病毒治疗、机械通气。

1.4.6 并发症发生情况、生存情况、发病至治疗时间、住院时间 并发症包括肝功能损伤、心肌损伤、急性呼吸窘迫综合征、休克。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。通过正态性检验发现本研究计量资料均非正态分布，采用M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；COVID-19患者病情严重程度的影响因素分析采用单因素及多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料、临床症状 对照组、观察组患者中位年龄分别为56（44，69）、62（40，73）岁，差异无统计学意义（Z=-0.650，P=0.516）。两组患者性别、基础疾病、聚集发病情况及腹痛、恶心、食欲不振、发热、头痛、畏寒、寒战、咳嗽、咽痛、胸闷、胸痛、呼吸困难、肌肉酸痛发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者咳痰发生率低于对照组，乏力发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1～2）。

表1 两组患者一般资料比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者临床症状比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical symptoms between the two groups

2.2 血常规检查结果、肝功能指标、血脂指标、肌酐、凝血功能指标、炎性指标 两组患者白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白、血细胞比容、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、三酰甘油、低密度脂蛋白、肌酐、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物、铁蛋白、红细胞沉降率、超敏C反应蛋白、白介素2受体、白介素6、白介素8、白介素10、肿瘤坏死因子α比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者白蛋白高于对照组，D-二聚体低于对照组，凝血酶原时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者血常规检查结果、肝功能指标、血脂指标、肌酐、凝血功能指标、炎性指标比较〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of blood routine test results，liver function index，blood lipid indices，Cr，coagulation function indicators，and inflammatory indicators between the two groups

2.3 降钙素原、心肌损伤指标、胸部CT检查结果 观察组患者降钙素原异常率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者N末端B型利钠肽前体异常率、cTnI异常率、肌红蛋白异常率、病变部位、阴影及磨玻璃密度影情况、肺实变情况、胸腔积液发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表4 两组患者降钙素原、心肌损伤指标、胸部CT检查结果〔n（%）〕Table 4 Comparison of PCT，myocardial injury indicators and chest CT findings between the two groups

2.4 临床分型、最高体温 观察组患者临床分型为重型及危重型者所占比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者最高体温比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表5）。

表5 两组患者临床分型、最高体温比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of clinical classification and maximum body temperature between the two groups

2.5 单因素及多因素Logistic回归分析 先以临床分型为因变量，以上述观察指标及首发症状为腹泻为自变量进行单因素Logistic回归分析（变量赋值见表6），结果显示：畏寒、寒战、白细胞计数、天冬氨酸氨基转移酶、白蛋白、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原、铁蛋白、超敏C反应蛋白、白介素2受体、白介素10、降钙素原、首发症状为腹泻与COVID-19患者临床分型有关（P＜0.05）；再以临床分型为因变量，以进入单因素Logistic回归方程的指标及首发症状为腹泻为自变量进行多因素Logistic回归分析（变量赋值同上），结果显示：白蛋白是COVID-19患者病情严重程度的保护因素，而降钙素原是危险因素（P＜0.05，见表7）。

表6 COVID-19患者病情严重程度影响因素的单因素及多因素Logistic回归分析的变量赋值Table 6 Variable assignment for univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of severity of illness in patients with COVID-19

表7 COVID-19患者病情严重程度影响因素的单因素及多因素Logistic回归分析Table 7 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of severity of illness in patients with COVID-19

2.6 治疗情况 两组患者使用丙种球蛋白、激素、抗生素治疗情况及行抗病毒治疗、机械通气情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表8）。

表8 两组患者治疗情况比较〔n（%）〕Table 8 Comparison of therapeutic protocols between the two groups

2.7 并发症发生情况、生存情况、发病至治疗时间、住院时间 两组患者肝功能损伤、心肌损伤、急性呼吸窘迫综合征、休克发生情况及生存情况、发病至治疗时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者住院时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表9）。

表9 两组患者并发症发生情况、生存情况、发病至治疗时间、住院时间比较Table 9 Comparison of incidence of complications，survival status，duration from onset to treatment and hospital stays between the two groups

3 讨论

SARS-CoV-2的流行是现阶段严重全球公共卫生问题之一，但其致病机制及靶器官受累情况尚不十分明确，而其是否攻击胃肠道并存在粪-口传播也不明确。ZHANG等［13-14］通过分析武汉地区514例COVID-19患者消化系统表现发现，出现食欲不振者约占50.2%，出现腹泻者约占25.5%，出现恶心者约占16.3%，其中出现腹泻者病毒负荷较高、病程较长、预后较差，同时重型、危重型患者中出现腹泻者所占比例更高，分别约为32.1%、27.1%，提示腹泻在COVID-19患者消化系统表现中较为常见，而伴有腹泻的COVID-19患者病情严重程度较重、预后较差，需予以重视；此外，还有31例患者仅有腹泻症状而无呼吸道症状，且病情严重程度较轻、炎性因子水平较低，研究者据此认为单纯以腹泻为主要表现的COVID-19可能是一种特殊类型COVID-19［13］，并提出了COVID-19“肠道型”的概念。一项针对武汉地区29 393例COVID-19患者的研究表明，约7.8%的患者存在胃肠道症状，约1.7%的患者仅存在胃肠道症状，且存在胃肠道症状的患者进展为危重型的风险更高［15］。因此，除应提高对COVID-19患者胃肠道症状的重视外，还应对伴有胃肠道症状的COVID-19患者的临床特征、病情严重程度等进行深入分析，以提高人们对COVID-19的全面认识。

来自中国宁波、德国、巴西的病例报道分别发现1例、1例、10例以单纯胃肠道症状为首发症状的COVID-19患者，提示针对以胃肠道症状为首发症状的COVID-19患者进行研究具有重要指导意义，但研究者并未进一步分析其临床特征及生化指标等［16-18］。一项回顾性队列研究表明，以胃肠道症状为首发症状的COVID-19患者与存在呼吸道症状的COVID-19患者病情严重程度及预后无统计学差异，但研究者亦未进一步深入分析［19］。目前，虽然有学者认为包括腹泻在内的胃肠道症状可能与COVID-19相关并需引起重视［13-14］，但并未区分是以腹泻为首发症状还是病程中因用药等原因而出现的腹泻。本研究通过比较两组患者临床特征发现：观察组患者咳痰发生率低于对照组，提示以腹泻为首发症状的COVID-19患者呼吸道受累较轻；观察组患者乏力发生率高于对照组，推测其主要原因与腹泻有关；观察组患者白蛋白高于对照组，提示以腹泻为首发症状的COVID-19患者营养状况较未以腹泻为首发症状的COVID-19患者好，应予以关注并及时进行营养支持治疗；观察组患者D-二聚体低于对照组，凝血酶原时间短于对照组，提示以腹泻为首发症状的COVID-19患者凝血功能较不以腹泻为首发症状的COVID-19患者好；观察组患者降钙素原异常率低于对照组，提示以腹泻为首发症状的COVID-19患者细菌感染风险较未以腹泻为首发症状的COVID-19患者低，应予以重视并合理选用抗生素［20］。

意大利一项单中心研究结果显示，腹泻症状可作为SARS-CoV-2感染患者低死亡率的独立预测因素，但该研究并未区分患者是否合并呼吸道症状及胃肠道症状［21］。本研究结果显示，观察组患者临床分型为重型及危重型者所占比例低于对照组，住院时间短于对照组，但两组患者最高体温，使用丙种球蛋白、激素、抗生素治疗情况，行抗病毒治疗、机械通气情况，肝功能损伤、心肌损伤、急性呼吸窘迫综合征、休克发生情况，生存情况，发病至治疗时间间均无统计学差异，提示以腹泻为首发症状的COVID-19患者病情严重程度较轻、临床转归较好，与上述研究结果相符。

有研究发现，约半数COVID-19患者存在低白蛋白血症，而在严重COVID-19患者中存在低白蛋白血症者所占比例则高达90%以上［22］；另有研究发现，难治性COVID-19患者白蛋白水平明显低于普通型COVID-19患者［23］。一项单中心回顾性研究发现，降钙素原升高与老年COVID-19患者死亡风险呈正相关［24］；一项观察性队列研究发现，降钙素原升高与COVID-19患儿病情严重程度加重相关［25］。本研究通过多因素Logistic回归分析发现，白蛋白是COVID-19患者病情严重程度的保护因素，而降钙素原是危险因素，但以腹泻为首发症状未进入多因素Logistic回归方程，提示临床工作中需关注COVID-19患者营养状况并警惕细菌感染，必要时需密切监测白蛋白和降钙素原，以更有效地控制COVID-19患者病情。

关于SARS-CoV-2的致病机制研究发现，胃肠道高表达ACE2［7-8］，SARS-CoV-2可通过ACE2及跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）进入细胞内［26］；同时首例COVID-19患者尸体解剖报告显示，其小肠存在节段性扩展及狭窄［27］，提示胃肠道是SARS-CoV-2感染的潜在靶点；此外，SARS-CoV-2耐酸、碱能力较强，可通过胃液酸性环境。另有研究表明，呼吸道标本SARS-CoV-2 RNA检测结果转阴患者粪便标本病毒脱落时间可能会延长约5周，约半数COVID-19患者粪便标本SARS-CoV-2 RNA检测结果在呼吸道标本SARS-CoV-2 RNA检测结果转阴后（平均约11.2 d）仍为阳性，提示SARS-CoV-2可能在患者胃肠道中复制、繁殖并在呼吸道病毒清除后继续进行粪-口传播［28］，因此，建议COVID-19患者呼吸道标本SARS-CoV-2 RNA检测结果转阴后常规检测粪便标本，以防止SARS-CoV-2的再次传播；而由于处于潜伏期的COVID-19患者也具有传染性，且无症状感染者尤其容易被忽略、成为潜在传染源［29］，因此，COVID-19患者胃肠道症状是不容忽视的，尤其是以胃肠道症状等不典型症状为首发症状的COVID-19患者，应加强重视、管控以降低SARS-CoV-2传播风险及相关人员暴露风险。

综上所述，以腹泻为首发症状的COVID-19患者呼吸道症状及病情严重程度较轻、乏力发生率较高、临床分型以普通型为主、同等治疗情况下住院时间较短；白蛋白是COVID-19患者病情严重程度的保护因素，而降钙素原是危险因素，提示临床应加强对白蛋白及降钙素原的监测，以有效控制患者病情。

志谢：感谢北京大学第三医院临床流行病学研究中心在资料整理方面提供的帮助；感谢北京大学第一医院、北京大学人民医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院对本研究的支持与帮助。

作者贡献：俎明、沈宁、葛庆岗负责文章的构思；俎明、沈宁、葛庆岗、丁士刚进行研究的设计；俎明、石岩岩共同完成论文撰写；俎明、石岩岩、宁静、陆浩平、赵志伶、程秦负责文献及资料整理；石岩岩负责数据处理及统计学分析；沈宁、葛庆岗进行论文及英文修订；丁士刚负责文章审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。