2型糖尿病患者心脏代谢指数与非酒精性脂肪性肝病的关系研究

李彦彦，赵丽，邓霞，朱转转，郭畅，夏虹，戴梅清，于凡，尹卫，王东，杨玲，袁国跃

近年来，随着人们生活水平的不断提高，2型糖尿病（T2DM）及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性疾病的发生率逐年攀升，既往研究显示，已诊断的T2DM患者NAFLD发生率为57%～80%［1］。最近一项Meta分析纳入来自20个国家近5万例T2DM患者，结果显示全球T2DM患者NAFLD发病率约为55.5%，欧洲地区则高达68.0%［2］。T2DM与NAFLD的共存不仅促进了肝脏疾病的进展，更加重了T2DM患者肝脏和外周胰岛素抵抗程度并加剧致动脉粥样硬化性血脂异常，增加了T2DM患者心血管事件及肾脏病变等发生风险［3-4］。因此，临床应充分重视T2DM合并NAFLD的及时筛查以便后续开展干预和治疗［3］。近年来有研究提出心脏代谢指数（CMI）在糖尿病预测方面具有良好价值［5］，后续研究也指出CMI与动脉粥样硬化、缺血性脑卒中、高血压、左心室及肾功能异常等相关［6-7］，证明其在代谢性疾病筛查中具有一定意义。然而，目前尚无研究探讨CMI与NAFLD的关联，为此，本研究拟在T2DM患者中初步探讨CMI和NAFLD的关系，以期为临床工作者特别是基层医务工作者快速筛查T2DM患者中的NAFLD高危者或进行风险评估提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年5月—2020年3月于江苏大学附属医院就诊的T2DM患者501例，其中男276例（55.1%），女225例（44.9%）。T2DM患者均符合1999年世界卫生组织（WHO）颁布的糖尿病诊断标准［8］。依据超声检查结果将患者分为NAFLD组以及非NAFLD组（non-NAFLD组）。排除标准：（1）存在病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、自身免疫性肝病、血吸虫性肝病及肝硬化等；（2）过度饮酒（饮酒量：男性＞40 g/d、女性＞20 g/d持续5年，或＞80 g/d超过2周）；（3）存在糖尿病急性并发症；（4）口服降脂药和糖皮质激素等；（5）存在急性感染、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进症；（6）资料收集不全。本研究通过江苏大学附属医院伦理委员会批准，受试者均知情同意。

1.2 方法 由专业人员收集研究对象的性别、年龄、T2DM病程、高血压病史、吸烟史（既往或目前吸烟均记为吸烟），测量身高、体质量、舒张压（DBP）、收缩压（SBP）等，并计算体质指数（BMI）、腰高比（WHtR），采用欧姆龙内脏脂肪检测装置HDS-2000进行内脏脂肪面积（VFA）及皮下脂肪面积（SFA）测量，并计算内脏与皮下脂肪面积比值（VSR）。隔夜禁食8～10 h后，次日早晨采集空腹血，采用酶法检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，并计算CMI；采用γ-谷酰胺-3-羧基-4-硝基苯胺法检测谷氨酰转肽酶（GGT），使用全自动生化仪检测血清尿酸（UA），使用高效液相层析法检测糖化血红蛋白（HbA1c）、葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FPG）、化学发光法检测空腹C肽（FC-P）及空腹胰岛素（FINS），并计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。

1.3 指标计算方法 BMI（kg/m2）=体质量（kg）/身高2（m2）；WHtR=腰围（cm）/身高（cm）；CMI=TG（mmol/L）/HDL-C（mmol/L）×WHtR；VSR=VFA（cm2）/SFA（cm2）；HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/ml）/22.5。

1.4 观察指标 比较NAFLD组和non-NAFLD组患者临床资料。按照CMI三分位数法将患者分为T1组（CMI＜0.765）、T2 组（CMI 0.765～1.375）、T3 组（CMI＞1.375），每组167例；比较三组患者NAFLD发生率。分析CMI与其余临床指标的相关性，探究T2DM患者发生NAFLD的影响因素及CMI对T2DM患者发生NAFLD的预测价值。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关分析或Spearman秩相关分析。运用二分类Logistic回归分析探究T2DM患者发生NAFLD的影响因素，使用受试者工作特征（ROC）曲线分析CMI、CMI联合BMI对T2DM患者发生NAFLD的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料的比较 501例患者中NAFLD组336例，non-NAFLD组165例，NAFLD发生率为67.1%。两组患者性别、有吸烟史者所占比例、SBP、LDL-C、HbA1c、FPG比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；NAFLD组患者年龄低于non-NAFLD组，T2DM病程短于non-NAFLD组，有高血压病史者所占比例、DBP、BMI、VFA、SFA、VSR、ALT、AST、TG、TC、GGT、UA、FC-P、FINS、HOMA-IR、CMI高于non-NAFLD组，HDL-C低于non-NAFLD组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical characteristics between T2DM patients with and without NAFLD

2.2 T1组、T2组、T3组患者NAFLD发生率比较 T1组、T2组、T3组患者NAFLD发生率分别为46.1%（77/167）、70.1%（117/167）、85.0%（142/167）；三组患者NAFLD发生率比较，差异有统计学意义（χ2=58.287，P＜0.01）；其中T2组、T3组患者NAFLD发生率高于T1组，差异有统计学意义（χ2值分别为19.676、56.031，P值均＜0.01）；T3组患者NAFLD发生率高于T2组，差异有统计学意义（χ2=10.746，P=0.001）。

2.3 CMI与其余临床指标的相关性分析 CMI与DBP、BMI、VFA、SFA、VSR、ALT、AST、TC、GGT、UA、FPG、FC-P、FINS、HOMA-IR呈正相关（P＜0.05），与年龄、T2DM病程呈负相关（P＜0.05，见表2）。

表2 T2DM患者CMI与其余临床指标的相关性分析Table 2 Correlation analysis of CMI and clinical variables in T2DM patients

2.4 T2DM患者发生NAFLD影响因素的二分类Logistic回归分析 以T2DM患者是否发生NAFLD为因变量，以表1中差异有统计学意义且临床常见的危险因素为自变量（赋值见表3），进行二分类Logistic回归分析，结果显示，T2DM病程、BMI、FC-P、CMI是T2DM患者发生NAFLD的影响因素（P＜0.05，见表4）。

表3 T2DM患者发生NAFLD影响因素的二分类Logistic回归分析赋值Table 3 Assignment of factors potentially associated with NAFLD risk in T2DM patients included in binary Logistic regression analysis

表4 T2DM患者发生NAFLD影响因素的二分类Logistic回归分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of factors potentially associated with NAFLD risk in T2DM patients

2.5 CMI、CMI联合BMI对T2DM 患者发生 NAFLD的预测价值 绘制CMI预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线，结果显示，CMI预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线下面积为0.738〔95%CI（0.691，0.784），P＜0.01〕，最佳截断值为0.692，灵敏度、特异度分别为83.6%、51.5%（见图1）。

参考相关文献［9-10］，采用CMI联合BMI对T2DM患者发生NAFLD进行预测，以T2DM患者发生NAFLD为因变量，以CMI、BMI为自变量，采用二分类Logistic回归分析构建回归方程，拟合方程Log（P）=-9.103+0.938×CMI+0.358×BMI，并绘制CMI联合BMI预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线，结果显示，CMI联合BMI预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线下面积为 0.816〔95%CI（0.776，0.856），P＜0.01〕，灵敏度、特异度分别为84.2%、64.8%（见图1）。

图1 CMI及CMI联合BMI预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线Figure 1 ROC curve analysis of the predictive value of CMI and CMI combined with BMI for NAFLD in patients with T2DM

3 讨论

本研究初步探讨了CMI对T2DM患者NAFLD发生风险的评估及预测价值。本研究中T2DM患者NAFLD发生率为67.1%，与现有流行病学调查结果所示57%～80%相符［1-2］。本研究显示，NAFLD组较non-NAFLD组患者糖脂代谢紊乱更为明显；随着CMI的增加，T2DM患者NAFLD的发生率增高。

有研究显示，NAFLD及T2DM与血脂异常、腹型肥胖、胰岛素抵抗（IR）密切相关［11］。CMI是2015年WAKABAYASHI等［5］提出的一种新型指数，其由临床易于获得的WHtR及TG/HDL-C计算而得，依据CMI计算公式可知该指标各组分均属于代谢综合征（MS），且兼顾了血脂及腹型肥胖指标。本研究结果显示，CMI与VFA、SFA以及FPG、HOMA-IR等糖脂代谢指标存在相关性；二分类Logistic回归分析结果显示，CMI是T2DM患者NAFLD的影响因素，同时ROC曲线分析结果提示CMI预测T2DM患者发生NAFLD具有较好的价值。NAFLD与T2DM密切相关且常并存，目前IR被认为是NAFLD与T2DM共同的重要发病机制［2］。尽管CMI与NAFLD之间的联系尚不清楚，根据现有研究结果，考虑可能主要是IR介导两者间的联系。既往研究已证实腹部脂肪、TG/HDL-C与IR密切相关［12］，腹型肥胖患者的葡萄糖及脂质氧化水平较高，游离脂肪酸（FFA）释放量明显增高［13］，当FFA超过外周脂肪储存库的缓冲能力即可造成肝脏脂肪蓄积［14］，导致IR及NAFLD的发生发展。另有研究结果显示，IR可以促进极低密度脂蛋白及TG的大量分泌［15］，降低HDL-C的水平。此外，有研究表明IR可通过诱导脂肪组织TG的分解和肝内TG从头合成来促进NAFLD的发生［16］。以上结果提示CMI是T2DM患者合并NAFLD发生风险的良好评估指标。此外，本研究结果还显示BMI是T2DM患者发生NAFLD的影响因素，考虑BMI计算简便，且参考相关文献［9-10］，故本研究联合CMI与BMI对NAFLD进行预测，结果显示，CMI联合BMI预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线下面积为0.816，提示CMI联合BMI对T2DM患者发生NAFLD具有良好的预测价值。

本研究结果显示，FC-P是T2DM患者发生NAFLD的影响因素。近年来有研究指出C肽与NAFLD密切相关［17］，考虑可能与IR及C肽本身生物功能有关［18］。有研究结果显示C肽可调节PPAR-γ的表达，从而导致脂质蓄积［19］；同时C肽可剂量依赖性地促进一氧化氮（NO）的释放，过量的NO则通过与超氧阴离子结合产生硝基酪氨酸，从而影响脂代谢［20］；此外，还有研究表明C肽可能通过磷脂酰肌醇激酶-3或蛋白激酶B途径参与调节瘦素和内脏脂肪素的分泌，从而影响机体能量代谢［21］。本研究结果显示，T2DM病程是T2DM患者发生NAFLD的影响因素，即长病程T2DM患者发生NAFLD发生率较低。结合本研究中受试人群特点考虑，老年患者脂肪组织储存脂肪能力差［22-23］、肝脏纤维化比例升高［24］、常接受更长久的T2DM干预与治疗及高死亡率造成的选择差异［22］均可能对结果造成一定影响。

本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究为横断面研究和小样本设计，无法明确因果关系，需要进行大规模、前瞻性研究；其次，研究中NAFLD的诊断并非是肝脏穿刺病理活检结果，所以无法区分单纯性NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可能对研究结果造成一定影响；最后，受试者药物使用情况无详细登记，且受试者主要来自住院患者，存在选择偏倚。

综上所述，CMI是T2DM患者发生NAFLD的影响因素，且CMI联合BMI对NAFLD具有良好的预测价值，提示对于T2DM患者，可使用上述简便易得的指标初步判断患者NAFLD的发生风险，但仍有待在更大样本人群及前瞻性研究中进一步研究CMI对于NAFLD的预测价值。

作者贡献：李彦彦、袁国跃提出研究构思；王东、杨玲、袁国跃进行可行性分析、研究指导；李彦彦、朱转转、郭畅、夏虹、戴梅清、于凡、尹卫参与数据采集、整理；李彦彦负责统计分析及撰写论文；赵丽、邓霞、袁国跃进行写作指导及论文修订。

本文无利益冲突。