替罗非班治疗超时间窗急性脑梗死的临床疗效

张芬

急性脑梗死是急诊科比较常见的疾病，其治疗难度较大，预后不佳。急性脑梗死在脑卒中中约占80%，且脑卒中是目前公认的病死率与致残率极高的疾病，在我国居民死亡病因中高居首位［1］。急性脑梗死治疗的关键在于早期溶栓治疗，其中重组组织型纤溶酶原激活酶（rt-PA）是全球第一个用于急性脑梗死急性期溶栓治疗的药物，但其溶栓治疗有特定的时间窗，限定为发病3 h 以内，若超过该时间窗治疗，则疗效与安全性均较差［2］。尽管随着其应用逐渐增多，时间窗有一定的增加，可达到4.5 h，但对于发病超过4.5 h 的急性脑梗死患者依旧不宜选择rt-PA 溶栓方案。从过去临床报道中看出，对于超时间窗（病程4.5～8.0 h），但无闭塞或颅内大血管狭窄等急性脑梗死患者，仅能选择强化抗血小板聚集等治疗，约有20%患者会发展为进展性脑梗死［3］。替罗非班作为高效可逆性非肽类血小板受体拮抗剂，能选择性抑制纤维蛋白原，且竞争性结合受体，抑制血小板聚集，避免血栓形成［4］，在急性冠状动脉综合征血管内治疗等领域成熟开展起来，但在急性脑梗死尤其是超时间窗患者中的应用还有待进一步探究。本研究旨在探讨替罗非班治疗超时间窗急性脑梗死的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中有关急性脑梗死的诊断标准［5］，经临床症状、颅脑CT 或MRI 检查确诊；临床资料完整，病程4.5～8.0 h；患者和/或家属签署知情同意书，配合完成治疗与研究。排除标准：不愿意配合研究者；有颅内占位、蛛网膜下腔出血，血管造影有脑供血动脉闭塞或狭窄；颅脑CT 证实梗死部位和治疗责任血管不符，严重昏迷状态，合并严重心肝肾病变；造影剂过敏，本研究药物过敏体质；严重出血倾向；妊娠期或哺乳期等。

1.2 一般资料 选取长沙市中心医院2018 年1 月—2020 年1月收治的超时间窗急性脑梗死患者140 例，利用电脑随机数表法分为对照组与观察组，每组70 例。对照组中男43 例，女27例；年龄38～77岁，平均（55.5±8.8）岁；病程4.6～7.9 h，平均（6.6±0.6）h；合并症：高血压11 例，糖尿病8 例，冠心病8 例。观察组中男40 例，女30 例；年龄35～79 岁，平均（55.9±8.5）岁；病程4.5～7.8 h，平均（6.4±0.7）h；合并症：高血压9 例，糖尿病10 例，冠心病6 例。对照组与观察组性别、年龄、病程、合并症比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。同时，将观察组分为前循环梗死组与后循环梗死组，各39 例。前循环梗死中男23 例，女16 例；年龄35～77 岁，平均（55.6±8.9）岁。后循环梗死组中男17 例，女14 例；年龄37～79 岁，平均（56.3±8.5）岁。前循环梗死组与后循环梗死组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经长沙市中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.3 方法

1.3.1 对照组 对照组予以强化抗血小板聚集药物联合降脂药物治疗，其中强化抗血小板聚集药物选择阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078）与硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字H20056410），强化降脂药物选择阿托伐他汀钙片（浙江乐普药业股份有限公司，国药准字H20163270）。阿司匹林100 mg/次，睡前口服，1 次/d；硫酸氢氯吡格雷片75 mg/次，早晨口服，1 次/d；阿托伐他汀钙片20 mg/次，口服，1 次/d。连续治疗3 周为1 疗程。

1.3.2 观察组 观察组在对照组基础上加用替罗非班〔远大医药（中国）有限公司，国药准字H20143290〕治疗，造影检查结束后即刻予以替罗非班治疗，替罗非班治疗方式为经微导管动脉给药，将微导管头端放于责任血管近端，初始半小时泵入速度控制在0.4 μg•kg-1•min-1，初始输注量结束，完成手术，选择0.1 μg•kg-1•min-1持续静脉泵入，时间48 h。在替罗非班泵注完毕前4 h，选择强化抗血小板聚集药物联合降脂药物治疗，治疗方案与对照组相同。本组患者应注意的是，在替罗非班治疗期间不选择其他抗血小板聚集与降脂方案治疗。

1.4 观察指标 比较对照组与观察组、前循环梗死组与后循环梗死组治疗前后美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分、血小板计数、凝血四项指标（凝血酶原时间、国际标准化比值、部分凝血酶时间、凝血酶时间）以及随访3 个月预后效果和Barthel 指数评分，并观察对照组与观察组不良反应发生情况。（1）NIHSS 评分包括意识（1a 意识水平、1b 意识水平提问、1c 意识水平指令）、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、肢体共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视等方面，评分0～58 分，其中0 分为无缺损症状［6］。评分越高表明患者神经功能缺损症状越重。（2）根据改良Bankin 量表［7］评价预后，随访3个月时通过门诊与电话随访等方式评价，该量表评分≤2 分为预后良好，超过2 分为预后不佳。（3）Barthel 指数［8］包括大便（10 分）、小便（10 分）、修饰（5 分）、如厕（10 分）、进食（10 分）、转移（15 分）、平地步行（15 分）、穿着（10分）、上下楼梯（10 分）、洗澡（5 分），总评分0～100 分，评分越高表明患者生活质量越好，其中>60 分为生活独立程度良好，40～60 分为中度残疾，20～39 分为重度残疾，不足20 分为完全残疾。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t 检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组治疗前后临床指标及预后指标 治疗前2 组NIHSS 评分、血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值、部分凝血酶时间、凝血酶时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组NIHSS 评分、血小板计数低于对照组，随访3 个月预后良好率、Barthel 指数评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后2 组凝血酶原时间、国际标准化比值、部分凝血酶时间、凝血酶时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 观察组与对照组治疗前后临床指标及预后指标比较

2.2 前循环梗死组与后循环梗死组治疗前后临床指标及预后指标 治疗前2 组NIHSS 评分、血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值、部分凝血酶时间、凝血酶时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后后循环梗死组NIHSS 评分低于前循环梗死组，预后良好率高于前循环梗死组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2 组血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值、部分凝血酶时间、凝血酶时间、随访3 个月Barthel 指数评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 不良反应 对照组发生出血3 例、血栓形成2 例，不良反应发生率为7.14%。观察组发生出血2 例、血栓形成2 例，不良反应发生率为5.71%。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.119，P>0.05）。

表2 前循环梗死组与后循环梗死组治疗前后临床指标及预后指标比较

3 讨论

急性脑梗死作为常见急诊疾病，rt-PA 溶栓方案治疗是过去常用的治疗方案，但对其治疗时间窗有限制，一般为发病3 h 或4.5 h 内。溶栓治疗时间窗指的是缺血半暗带发展为不可逆损伤脑组织的时间界限，溶栓治疗会受到时间窗的制约，而且对治疗安全性也有影响［9］。随着溶栓治疗的不断成熟，3 h 经典时间窗概念受到了质疑，比如2008 年欧洲急性卒中协作研究中收集15 个欧洲国家共计821 例急性脑梗死患者，发现418 例发病3.0～4.5 h 实施溶栓治疗，发现与发病3 h 内溶栓治疗效果无明显差异，说明急性脑梗死溶栓治疗时间窗可延长到4.5 h。但是，对于超过溶栓时间窗（4.5～8.0 h）的患者而言，则需另寻别的方案治疗，比如替罗非班治疗。

本研究结果显示，治疗后观察组NIHSS 评分低于对照组，随访3 个月预后良好率与Barthel 指数评分高于对照组；但2组治疗前后血小板计数、凝血四项指标比较无明显差异。治疗后后循环梗死组NIHSS 评分低于前循环梗死组，预后良好率高于前循环梗死组；但2 组随访3 个月Barthel 指数评分、治疗前后血小板计数与凝血四项指标比较均无明显差异；2 组不良反应比较无明显差异。表明替罗非班可提高患者预后，分析原因可能在于：第一，该药物有稳定血小板功能或凝血功能的效果，促进局部脑血管痉挛与缺血的改善，加速受损脑组织的修复［10］；第二，该药物可降低脑组织缺血与缺氧症状，避免神经元的过度裂解所致的炎性因子聚集，且减轻血小板聚集，减轻脑血管病情的进一步发展，抑制炎性反应发生［11］；第三，该药物可分解新鲜血栓，对已部分纤维化的血栓也有分解效果；第四，该药物可改善新鲜梗死组织的微循环，从而抑制血栓，增强微循环灌注，对神经功能也有不错的保护作用［12］。

综上所述，替罗非班治疗超时间窗急性脑梗死的临床疗效确切，可有效改善神经功能缺损症状，从而改善预后，且安全性较高，值得临床推广应用。