滋水清肝饮加减联合前列地尔对肝肾阴虚型糖尿病周围神经病变患者氧化应激损伤及肝肾功能的影响

杨 娜

(陕西省商洛市中心医院，陕西 商洛 726099)

近年来随着饮食和生活方式的改变，我国糖尿病患者的数量呈上升趋势，随之相关并发症也逐年递增，其中糖尿病周围神经病变(DPN)作为糖尿病常见的慢性并发症之一，也越来越受到临床关注[1]。DPN发病隐匿，病情复杂，诊治难度较大，且病情呈渐进性发展，严重者甚至需要截肢，严重影响患者的健康和生活质量。有学者认为，氧化应激损伤、核转录因子活化不仅会释放炎性因子，还会提高神经元对缺血的敏感性，继而加重DPN疾病病情[2]。目前对于DPN尚无特效根治疗法，临床多给予降糖、血管扩张剂、醛糖还原酶抑制剂等综合对症治疗，有一定控制病情进展效果，但长期用药有明显不良反应，影响患者治疗依从性。中医在治疗糖尿病及相关并发症方面积累了丰富的临床经验，且具有增效减毒等作用。中医认为，肝肾阴虚型是DPN中期常见证型，临床宜以疏泄肝热、滋肾养阴为治疗原则，滋水清肝饮具有滋阴补肾、清热疏肝等功效，适用于一切肝肾阴虚、相火内扰之症。为进一步评估中西医结合治疗DPN的价值，本研究对近年我院收治的肝肾阴虚型DPN患者联合应用前列地尔、滋水清肝饮加减治疗，并与单纯前列地尔治疗进行对比，以分析中西医结合治疗的疗效及对外周血谷胱甘肽(GSH)、核因子-κB(NF-κB)的影响，为早期干预、辨证治疗DPN提供临床依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年8月—2018年7月我院收治的DPN患者128例，均符合《内科学·内分泌科分册》[3]中的DPN诊断标准，有明确的糖尿病病史，临床表现为四肢麻木、疼痛、感觉异常等症状，伴有温度觉异常、振动觉异常、踝反射消失、足部感觉功能减退或消失，且经肌电图仪检查，神经传导速度有2项及以上减慢；中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中的肝肾阴虚型诊断标准，症见手足麻木，下肢刺痛，筋脉拘急，抽搐，头晕目眩，目干，视物昏花，耳鸣，五心烦热，失眠多梦，腰酸胁痛，午后潮热，颧赤盗汗，容易疲劳，舌红少苔，脉虚弦或细软；年龄45～73岁；病程6个月～4年；均接受降糖治疗，糖尿病病情控制良好，糖化血红蛋白≤7.5%，用药情况恒定。本研究所有患者均签署知情同意书，且研究经我院伦理委员会批准(商市医学伦理第036号)。排除伴有严重心肝肾功能障碍、免疫系统、呼吸系统疾病者；伴有糖尿病以外的其他代谢性疾病者；妊娠及哺乳期妇女；血糖控制不稳定者或伴有糖尿病坏疽等其他严重糖尿病并发症者；妊娠糖尿病等其他特殊类型糖尿病患者；近期接受同类中药或其他治疗者；因感染、金属中毒等病因所致的周围神经病变患者；精神疾病史及意识障碍者；对本研究用药过敏者；因严重药物不良反应而终止治疗者；正接受其他临床试验研究者；治疗依从性差及不能配合完成各观察随访评判者；临床资料不全及随访资料丢失者。按照随机平行分组法分为2组：观察组64例，男35例，女29例；年龄48～73(61.5±2.8)岁；病程(2.1±0.8)年(6个月～3年)。对照组64例，男33例，女31例；年龄45～71(62.8±2.4)岁；病程(2.5±0.7)年(8个月～4年)。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予前列地尔注射液(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20084565，规格：2 mL∶10 μg)10 μg+0.9%氯化钠注射液10 mL缓慢静注，1次/d，连续治疗3个月。观察组在此基础上辅以滋水清肝饮加减治疗，组方为熟地、山药各30 g，葛根、花粉、当归各15 g，川牛膝、女贞子、枸杞子、白芍、泽泻各12 g，麦冬、黄柏、山茱萸、知母、丹皮、酸枣仁各10 g，山栀、柴胡、炙甘草各6 g。随症加减：气血者加黄芪、党参各12 g，肢体麻木者加鸡血藤、豨签草各8 g，肢体痛甚者加僵蚕、全蝎各8 g。水煎服，1剂/d，分早晚温服，4周为1个疗程，连用3个疗程。

1.3观察指标 ①观察对比2组临床疗效。②分别于治疗前后抽取2组患者空腹肘部静脉血5 mL，常规离心取上清液，并置于-20 ℃冰箱中储存待检，采用双抗体夹心免疫吸附法(ELISA)检测血清GSH和NF-κB水平。试剂盒由美国RB试剂公司提供，所有操作严格按照试剂盒说明书操作。③应用日本东芝TBA40FR全自动生化分析仪，采用速率法检测谷丙转氨酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平；采用酶动力学法检测血肌酐(SCr)水平，采用尿素酶速率法检测尿素氮(BUN)水平。④对比2组治疗药物不良反应发生情况。

1.4疗效评定标准 根据《实用神经病学》[5]和《中药新药临床研究指导原则》[6]评定临床疗效。显效：四肢麻木等主要自觉症状明显减轻或消失，跟膝腱反射或深浅感觉基本恢复正常，足部震动感觉阈值较治疗前减少5 Volt或恢复正常，神经传导速度增加5 m/s以上或恢复正常，中医症状积分减少≥70%；有效：主要自觉症状有所减轻，跟膝腱反射或深浅感觉有所改善，足部震动感觉阈值较治疗前减少<5 Volt，神经传导速度增加2～5 m/s，中医症状积分减少≥30%；无效：未达到上述标准，中医症状积分减少不足30%。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5统计学方法 采用SPSS 22.0软件包进行数据处理。计数资料采用率(%)表示，组间比较采用2检验；计量资料采用表示，组内组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组临床总有效率为85.9%，对照组为62.5%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组肝肾阴虚型糖尿病周围神经病变患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后外周血GSH和NF-κB水平比较 2组治疗后外周血GSH水平均高于治疗前(P均<0.05)，血清NF-κB水平均低于治疗前(P均<0.05)，观察组治疗后以上指标改善情况均优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组肝肾阴虚型糖尿病周围神经病变患者治疗前后外周血GSH和NF-κB水平比较

2.32组治疗前后肝肾功能各指标比较 2组治疗后AST、ALT、SCr、BUN水平均无明显改变(P均>0.05)。见表3。

表3 2组肝肾阴虚型糖尿病周围神经病变患者治疗前后肝肾功能各指标比较

组别例数SCr/(μmol/L)治疗前治疗3个月后tPBUN/(mmol/L)治疗前治疗3个月后tP观察组6475.32±6.0374.02±5.650.664>0.056.05±2.626.17±1.750.621>0.05对照组6476.23±5.5273.21±5.890.685>0.056.11±2.366.35±1.930.824>0.05t0.8410.7130.7240.547P>0.05>0.05>0.05>0.05

2.42组用药安全 2组均未发生严重药物不良反应，且经心电图、肝肾功能、血尿常规检查无异常改变。

3 讨 论

据相关流行病学调查研究报道，约有90%以上糖尿病患者会继发周围神经或自主神经病情，其中有部分糖尿病患者在确诊时已经存在DPN。DPN起病多隐匿，其发病初期往往无自觉症状，待症状明显时，周围神经已出现不可逆的轴索变性和节段性脱髓鞘等病理改变。DPN的发生及进展是机体在长期高血糖状态下多种因素作用的结果，其发病机制较为复杂，可能与神经营养因子缺乏、氧化应激、血管病变、胰岛素缺乏、自身免疫低下等多种因素有关[7]。有学者认为，高血糖所介导的氧化应激损伤是引发DPN的重要发病机制之一。分析可能是由于氧化应激产生的过氧化物会抑制细胞代谢和信号转导，从而损伤血管内皮细胞，继而诱发神经节及周围神经损伤，加之在长期慢性高血糖状态下，机体会通过多种途径产生氧自由基，降低抗氧化能力，致使机体氧化/抗氧化失衡，引起神经细胞功能紊乱[8]。另有学者认为，炎性因子介导的微血管损伤与DPN发生存在密切关系。分析可能因高血糖可引起炎性介质大量释放，会激活NF-κB活性，使TLRs信号通路活化，该通路活化会进一步增加神经元及血管对缺血的敏感性，继而可导致微血管基膜增厚，血管舒张功能障碍，降低血管通透性，刺激血-神经屏障，最终引起神经微循环障碍，神经细胞缺血、缺氧，进而导致DPN的发生和发展[9]。

目前临床针对DPN尚无特异性疗法，多在控制血糖基础上针对性应用抗氧化应激、营养神经等药物治疗。前列地尔是一种有多种生物活性的血管扩张类药剂，通过增加血管平滑肌细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)含量，扩张平滑肌，尤其是缺血区的血管，以降低外周阻力，且本品还可通过抑制血小板合成，抑制血小板活化，降低血栓素A2释放，以改善机体血液循环；此外，本品还具有促进红细胞变形，提高其携氧能力，保护营养神经的作用[10-11]。

祖国医学典籍中并无DPN病名，但根据其症状，可将其归属为“消渴病痹症”范畴，该症病位在肌肤、经络，多因消渴病久，损耗肾阴，使肾水不足，而肝为肾之子，肾阴不足，精亏无以化血，而累及于肝，使肝血不足[12-13]。肾阴亏虚、肝阴不足，形成肝肾阴虚之证，肾精不足，则不能滋养筋骨；肝血不足，血不养筋，则筋腱痿弱；阴虚致生血乏源，且无力温煦，致使筋腱挛缩，引发四肢无力等诸症[14-15]。因此，临床治疗应以疏肝泄热、滋阴补肾为原则。本研究采用滋水清肝饮加减治疗，该方出自《医宗己任编》，在六味地黄丸和丹栀逍遥散的基础上化裁而成，该方中的熟地可补血滋阴、益精填髓，白芍可柔肝养血、平抑肝阳，两味共为君药；山茱萸、枸杞、当归、女贞子、山药共为臣药，可滋肝养肾、滋阴潜阳，有助力君药补肝益肾之效；葛根可解肌退热；花粉可养气补血、生津润燥；川牛膝可逐瘀通经；泽泻、山栀、黄柏、知母、丹皮可利水渗湿、泻火除蒸、滋阴润燥；柴胡可疏肝清热；麦冬可养阴生津；酸枣仁可酸甘化阴，上述共为佐药；炙甘草为使药，可调和诸药。全方配伍共奏补肾调肝、滋阴清热之功，以助阴津潜阳火，从而使精血上承，肾精充盛有度，使肝血生化有源，以温煦筋腱，使筋骨得以濡养，诸症自消。现代药理研究证实，该方可降低肾上腺和四氧嘧啶诱导的高血糖水平，提高肝糖原含量，且可降低胰岛素抵抗指数，并提高细胞内SOD活性及水平，降低脂质过氧化反应，纠正氧化/抗氧化失衡，以减轻神经组织内发生蛋白质糖基化，促进神经细胞蛋白质合成[16-18]；同时该方剂还可促进受损神经功能恢复，提高神经传导速度，改善DPN病情[19]。

GSH对氧自由基介导的细胞凋亡具有保护作用，可通过氧自由基还原，增强机体抗氧化作用，并可减少神经细胞氧化应激损伤。在正常生理状态下，NF-κB微量存在于细胞核内，但当糖尿病血糖代谢异常发生时，会诱导NF-κB释放，且随着血糖代谢异常越发严重，NF-κB活性越强，并随之加重DPN病情[19]。本研究结果显示，观察组总有效率及治疗后的GSH水平高于对照组，NF-κB水平低于对照组，2组治疗前后肝肾功能各生化指标比较无明显差异，2组均未发生严重药物不良反应。说明相较于单一应用前列地尔，联合滋水清肝饮加减治疗肝肾阴虚型DPN患者疗效更为确切，且有助于提高机体抗氧化能力，抑制NF-κB活化，同时，用药安全可靠，对肝肾功能无异常影响，值得临床应用和推广。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。