组合型人工肾对血液透析患者中大分子毒素水平的影响

何丽亭，孙亚丽，吴美延，宋长平，孙田田

(1.北华大学护理学院，吉林 吉林 132013；2.吉林大学第一医院，吉林 长春 130021)

血液透析(HD)主要通过弥散作用清除患者体内的尿素氮、肌酐等小分子水溶性毒素，从而保持维持性血液透析(MHD)患者体内环境的稳定.对于中大分子毒素或与蛋白质等具有较高结合率的毒素及脂溶性较强的毒素而言，HD的清除效果较差.血液灌流(HP)是将患者的血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，通过吸附作用清除血液透析不能清除的外源性或内源性毒素，可有效清除血液中大分子毒素.组合型人工肾(HD+HP)是全新的血液净化治疗方式，是将血液透析与血液灌流相结合，应用灌流器的吸附原理，吸附体内的毒素、药物与代谢产物等，从而达到清除体内垃圾、毒素的目的[1-5].

MHD患者存在皮肤瘙痒、肾性骨病、食欲不振、心衰、顽固性高血压、酸中毒、高钾血症、钠水潴留、贫血等并发症，瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG和TNF-α等中大分子毒素的堆积是导致这些并发症的主要原因，严重影响MHD患者的生活质量和预后.近年，国内外关于血液灌流的研究[6-8]显示：血液灌流对尿毒症患者体内的中大分子毒素具有较高的清除率，然而这种方法对于水溶性毒素也没有显著的清除效果，无法有效改善患者体内的水、电解质及酸碱紊乱状态[9].因此，本研究通过比较分析血液透析与组合型人工肾的治疗方案对体内常见中大分子毒素的清除效果及患者体内水、电解质及酸碱紊乱状态的改善情况，从而为MHD患者体内中大分子清除选择最佳的治疗方法，以减少MHD患者的并发症发生率，提高生活质量，降低死亡率.

1 研究对象

本研究以2017年12月—2019年12月在吉林大学第一医院血液净化中心进行规律血液透析治疗的260例患者作为研究对象，其中，试验组130例，采用组合型人工肾治疗，血液透析2次/周，4 h/次，组合型人工肾治疗1次/周；对照组130例，采用单纯性血液透析治疗，3次/周，4 h/次.260例患者中男140例，女120例，年龄38～61岁，平均(51.86±12.24)岁.两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性.

纳入标准：病情稳定；实施常规血液透析达6～30个月；排尿量少于 500 mL/d；通路为自体的动静脉内瘘者.

排除标准：病情危重或不稳定患者；恶性肿瘤患者；存在血液灌流禁忌证的患者.

本研究实施前已通过本医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意.

2 研究方法

2.1 方 法

干预前经过8周试验导入期，统计两组患者干预前一般资料，包括年龄、性别、原发病比例、血管通路、并发症、透析龄、SBP、DBP、HR、BMI和常见生化指标等，保证两组患者一般资料具有可比性.

试验组使用的灌流器为HA-130中性大孔树脂吸附器，并将灌流器串联在透析器之前，血液灌流持续进行2 h后将其取下，继续进行2 h的血液透析.两组患者的血液透析治疗均用空心纤维透析器(费森FX80，德国)，血液流速为200～300 mL/min，采用碳酸氢盐作为透析液，流速控制在500 mL/min，并进行常规抗凝.

2.2 观察指标

常规血液透析患者每3个月进行一次血液检查，包括瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α血清浓度，检验结果从吉林大学第一医院院内检验系统上获得；每3个月由同一名B超医师对患者进行心脏彩超检查；应用SF-36调查表进行生活质量评分；常规记录血液灌流治疗的不良事件，记录失访患者的失访时间和失访原因，记录死亡患者的死亡原因和时间.

2.3 统计学分析

应用SPSS 21.0对数据进行处理与统计学分析，计量资料以均数标准差表示，两组间资料行t检验，计数资料应用Fisher精确检验，以P<0.05为差异具有统计学意义.

3 结 果

3.1 两组患者的基本资料

两组患者经过8周试验导入期，干预前两组患者年龄、性别、原发病比例、血管通路、并发症、透析龄和常见生化指标比较差异均无统计学意义(P>0.05).见表1.

3.2 干预前1周两组患者的生化指标

干预前1周，测定两组患者SBP、DBP、HR、C/T、LVMI、EPO等生化指标，两组比较差异无统计学意义(P>0.05).见表2.

3.3 干预后两组患者试验指标

干预后后两组患者的血清瘦素(LP)、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α水平基线值比较差异无统计学意义(均P>0.05).研究期间试验组患者上述6种毒素的水平均低于对照组.干预后，试验组患者的各项指标明显降低，两组患者血清LP、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α比较差异具有统计学意义(均P<0.01).见表3.

3.4 干预后两组患者的生化指标

2 a观察期结束后，试验组患者的SBP、DBP、HR、C/T、LVMI、EPO显著低于对照组(均P<0.05)；Hb、EF显著高于对照组(均P<0.001)；而两组的Alb、心输出量(CO)、二尖瓣峰值流速比(E/A)、血清铁含量(SI)、总铁结合力(TIBC)和spKt/Via比较差异无统计学意义(均P>0.05).见表4.

表1 干预前试验导入期两组患者基础资料Tab.1 Basic data of two groups at the beginning of the study

表2 干预前1周两组患者的生化指标Tab.2 Biochemical criterion of the two groups before one week study

3.5 干预后两组患者生活质量评估

从整体角度看，血液透析患者的SF-36(SF-36各项指标正常得分为100分)生存质量得分情况与正常人群比较得分低.通过2 a的随访与观察，结果表明：两组患者的生理功能、生理职能以及社会功能等三项内容得分差异无统计学意义(均P>0.05)，而躯体疼痛、情感职能、总体健康、活力以及精神健康等五项得分以及总得分差异均具有统计学意义(均P<0.05).见表5.

3.6 干预后两组患者生存情况

2 a观察期间，试验组患者死亡9例，其中，3例肺部感染，2例阵发性寒颤，2例死因不详，1例脑出血，1例心脏骤停，死亡率为6.92%；对照组患者死亡27例，其中，5例肺部感染，6例主动脉夹层破裂出血，5例脑出血，6例心脏骤停，5例死因不详，死亡率为20.77%.2 a内试验组患者死亡率明显低于对照组，试验组患者更具有生存优势.

3.7 随 访

随访2 a，试验组有13例患者失访，其中1例患者转入其他医院治疗，3例接受肾移植手术治疗，9例死亡；对照组有29例患者失访，其中2例转入其他医院治疗，27例死亡.

表3 干预后两组患者的试验指标 Tab.3 Test data of the two groups at the end of the study

表4 干预后2 a两组患者的生化指标Tab.4 Biochemical criterion of the two groups at the end of the two-year study

表5 干预后两组患者SF-36量表的8个维度值和总分Tab.5 Eight dimensions and total scores of SF-36 scale in two groups at the end of the study

4 讨 论

终末期肾病(ESRD)维持性血液透析患者存在多种影响生存质量的临床并发症，其肾脏功能会受到严重损伤，其代谢功能也发生紊乱，致使体内积蓄大量毒素与代谢废物，只有一些小分子毒素，如血肌酐、尿素氮与尿酸等能够在常规的血液透析中被清除，而其中分子量大于5 000 Da的中大分子毒素如瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG和TNF-α则无法被清除.有研究[10-11]表明：随着肌酐清除率的下降，血液中IL-6、CRP的水平逐步升高，肾脏清除能力下降；肾功能衰竭造成代谢废物堆积，同时，由于ESRD患者肝脏网状内皮系统功能障碍，清除内毒素能力下降，造成血中一定量的内毒素存在，从而刺激了细胞因子的合成和分泌，中大分子毒素长期蓄积导致维持性血液透析患者远期并发症不断增高.有研究[12-15]表明：中大分子毒素介导炎症反应，并与ESRD患者的临床综合征密切相关，如参与动脉粥样硬化性心血管疾病的发生，降低促红细胞生成素(EPO)的疗效，瘦素的大量积累导致维持性血液透析患者发生营养不良[16]；β2-MG的大量积累易发生淀粉样变及腕管综合征[17]；PTH的积累则会导致患者并发肾性骨病或异位钙化[18]，IL-6等积累会使患者出现全身的慢性炎性反应.因此，血液透析患者的长期生存面临巨大挑战.

目前，临床常见的血液净化方式对中大分子毒素清除的影响不同，血液透析可使中大分子毒素水平升高，透析过程中，血液与透析器膜的接触及透析液中某些物质进入血液，均可刺激中大分子毒素分泌增多[19-20]，通过提高透析器膜的生物相容性和改变透析液的配方，可减轻这些不良反应，但透析对其清除能力差，均不能使中大分子毒素水平降低[21-22].HA型血液灌流器采用的是一种新型的中性合成树脂，可将分子量300～50 000 Da的物质进行有效吸附，尤其对血清瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α等蛋白结合类的毒素具有较强的吸附力.VANHOLDER R C等[23]发现组合型人工肾相结合的治疗方法能够降低血清瘦素32%，并能够持续3周.也有学者[24]证实该治疗方法可以将人体2 d所产生的β2-MG毒素全面清除，每周采取同样的方法治疗3次，人体血液中的β2-MG含量与人体正常水平相近.

本研究试验组患者行组合型人工肾治疗，对照组则采用单纯性血液透析治疗，观察两组患者血清瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α水平的影响，结果显示：与单纯血液透析相比，组合型人工肾可明显降低透析患者血清瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α血清水平.在2 a随访中，试验组Hb水平高于对照组，EPO用量小于对照组.尿毒症患者贫血的主要原因是肾间质细胞EPO减少和全身炎性反应状态，炎性状态下的功能性铁缺乏引起网织红细胞血红蛋白含量水平降低，进一步导致了EPO反应性降低[24].患者体内蓄积的hsCRP、PTH、β2-MG、IL-6以及TNF-α等也抑制了红细胞的成熟.试验组增加了对中大分子量毒素的清除，可改善患者的全身炎性反应状态，提高了对EPO的反应，从而使EPO用量减少，Hb更高.SF-36各生存质量评分表明：试验组患者躯体疼痛、情感职能、总体健康、活力以及精神健康等五项的得分高于对照组，说明试验组患者生活质量高于对照组，本研究结果显示试验组患者的中远期生存率明显提高.

由于血液透析患者长时间处在相对特殊的病理及生理状态下，体内积聚了瘦素、hsCRP、PTH、β2-MG、IL-6、TNF-α等大量的中大分子毒素，组合型人工肾的治疗方法可以更加全面且有效清除患者体内的中大分子毒素，从而明显改善进行维持性血液透析患者的生活质量，提高患者的中远期生存率.组合型人工肾将血液的灌流与血液透析相结合组成全新的治疗方式，与常规的血液透析方法比较，这种联合方法可以达到更优的治疗效果，并且治疗后可以显著降低并发症的发生率.