胸腔镜肺叶切除术的快速康复外科多模式镇痛管理

段函宇，刘子嘉，许广艳，拉巴次仁

1西藏自治区人民医院麻醉科，拉萨 850000 2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京 100730

肺癌是全球范围癌症相关死亡的主要原因[1]，手术切除仍是非小细胞肺癌的主要治疗方式。欧洲快速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)学会2019年出版了肺部手术的ERAS管理指南，其降低术后并发症、加速康复、改善预后的效果得到广泛认可[2]。与传统开胸术式相比，胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)肺叶切除术有改善术后呼吸功能，减轻术后疼痛及缩短住院时长等优势，符合ERAS围手术期管理理念。但与开胸一样，VATS术后疼痛严重影响着患者预后和生活质量。多模式镇痛是ERAS管理的核心内容，但目前尚无针对VATS 手术多模式镇痛治疗的共识[3]。本文总结了其相关进展，以期帮助麻醉医生和外科医生共同制定VATS手术的ERAS多模式镇痛管理方案。

VATS肺叶切除术多模式镇痛的重要性

良好的镇痛被认为是手术成功和良好恢复的重要指标，甚至可以一定程度上决定患者满意度[4]。镇痛不足使患者无法下床活动、呼吸受限、睡眠不足，直接增加低氧血症、高碳酸血症风险，产生应激反应使心肌做功增加，心律失常和缺血的风险增加。下床和经口进食时间延长，将不利于术后感染预防、血糖控制和深静脉血栓的预防，可能延长住院时间，增加再入院率[5]。 VATS术后镇痛不充分，患者咳嗽无效和分泌物清除不良还可能导致肺不张或肺炎，甚至继发呼吸衰竭。此外，术后急性疼痛控制不佳也可能促进胸部手术后慢性疼痛的发生[6]。 VATS肺叶切除术ERAS管理提倡围手术期多模式镇痛方案，促进早期下地活动，降低肺部并发症风险的同时，强调尽量避免或至少减少阿片类药物需求并减少相关并发症发生率，包括恶心呕吐、肠梗阻、呼吸抑制、血糖控制不佳和术后谵妄等，促进患者生理和心理的尽快恢复。

VATS肺叶切除术的多模式镇痛方式

区域麻醉是VATS肺叶切除术ERAS多模式镇痛的重要组成部分。特别是近年来，随着超声技术的推广，平面阻滞技术越来越多引起关注[7- 8]。

胸段硬膜外镇痛胸段硬膜外镇痛(thoracic epidural analgesia，TEA)曾是胸科手术后镇痛的金标准技术，但应注意评估其存在低血压、尿潴留、穿刺失败、背痛、感染、血肿等风险[9]。对于VATS肺叶切除术，TEA仅适用于有较大可能转为开胸手术的患者。

胸椎旁阻滞胸椎旁阻滞(thoracic paravertebral block，TPVB)提供位于椎旁间隙的躯体和交感神经的单侧阻滞，特别适用于单侧胸部手术，可在超声引导下进行也可在术毕前由外科医生在VATS直视下进行。与TEA相比，TPVB有效地减少呼吸并发症，降低了发生恶心、呕吐、瘙痒、低血压和尿潴留的风险，在急性疼痛、30 d死亡率、主要并发症(心脏和呼吸系统)或住院时间方面没有差异[10]。气胸是TPVB的主要风险之一，但在VATS手术中并不成为问题，因为大多数患者预期将放置胸腔引流管。TPVB已逐渐成为VATS手术ERAS管理的核心镇痛技术[9]。

但是，TPVB在VATS手术的最佳用药方案仍需规范，包括药物种类、浓度、单点/多点、是否置管等。单点注射可选择在T6水平，多点注射可选择在T4～T8进行两点、三点甚至更多点阻滞。在VATS手术似乎单点更为适合，可提高患者的满意度，减少并发症的可能[11]。单次注射或置管镇痛尚无定论，取决于患者的基础情况和手术创伤。TPVB单次注射在VATS手术后可提供长达24 h的镇痛效果[12]。如置管持续给药，常用方案包括：0.1%布比卡因 5～12 ml/h 或0.25% 布比卡因 0.1 ml/(kg·h)及0.2%罗哌卡因 4 ml/h[13]。但是，阻滞技术对超声的使用及神经解剖定位要求高，操作难度大，有操作失败风险。

肋间神经阻滞肋间神经阻滞(intercostal nerve block，ICNB)在术后疼痛方面可能和TPVB一样有效，当TPVB不能进行时推荐使用[14]。ICNB所需时间更少，成本效益更高，可以由外科医生在手术结束时进行，并且可能与更少的并发症相关[15]。但单根肋间神经阻滞范围小，多孔VATS手术往往需要阻滞多根肋间神经，如T3～T7肋间神经，不仅可缓解伤口和胸管部位的疼痛，也有助于减少与胸膜腔内炎症相关疼痛的产生[16]。单次ICNB在VATS术后16 h镇痛有效，减少术后24 h阿片类药物的消耗[13]。

前锯肌平面阻滞前锯肌平面阻滞(serratus anterior plane block，SAPB)是以胸肋间神经的前外侧分支为靶点，将20～40 ml的局麻药注射到前锯肌的浅层和深层的筋膜平面，分为浅SAPB和深SAPB，主要阻滞肋间神经的外侧皮支、肌支和胸背长神经[8]，为VATS肺叶切除术提供有效的镇痛[17- 18]。SAPB阻断T2～T9脊神经根支配的区域，同时保留交感神经，有助于血流动力学稳定。在TEA或TPVB失败的补救性镇痛中具有潜在应用价值[19]。一项随机对照研究显示，与多节段ICNB相比，单次SAPB镇痛时间更长[20]。

胸神经阻滞胸神经阻滞(pectoral nerves block，PECSB)包括PECSB 1和PECSB 2。PECSB 1是指在胸大肌和胸小肌之间注射局麻药，阻滞锁骨肌筋膜和胸筋膜深层间的胸内侧和外侧神经。PECSB 1以胸肩峰动脉胸支为界，可为内侧入路和外侧入路，在其内侧或外侧注射10～20 ml或0.1～0.2 ml/kg局麻药[21]。PECSB 2是指在外侧入路PECSB 1的基础上再于胸小肌和前锯肌之间注射20～30 ml或0.2～0.3 ml/kg的局麻药，以便进一步麻醉肋间臂神经、胸长神经和胸背神经外侧皮支[8，21]。

竖脊肌平面阻滞竖脊肌平面阻滞(erector spinae plane block，ESPB)是指将局麻药注射到竖脊肌和横突尖端之间的筋膜平面，可直接阻滞穿过此平面的脊神经背支，也可随着局麻药向周围间隙的扩散阻滞腹侧支及其分支和外侧皮支的后方分支。目前大多以T4或T5水平为目标较为合适。ESPB技术虽已取得了一定经验，但目前相关研究较少，尚未被推荐用于VATS手术[22- 23]。

VATS肺叶切除术的多模式镇痛药物

VATS肺叶切除术多模式镇痛涉及到的全身应用药物包括阿片类药物、非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、对乙酰氨基酚、利多卡因、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂、α2肾上腺素能受体激动剂、钙通道阻滞剂、糖皮质激素、曲马多等，作用于包括外周和中枢的不同痛觉感受器或疼痛传导途径。此外，脂质体布比卡因等长效局麻药近年来也逐渐应用于区域麻醉。

阿片类药物全身性应用阿片类药物，发生药物相关不良反应的总体发生率为10%～20%。包括皮肤骚痒、恶心、肠梗阻、便秘、尿潴留、低血压、呼吸抑制、困倦、幻觉等。虽然ERAS提倡减少阿片类药物的使用，但无法完全避免。考虑到阿片类药物药代动力学和药效动力学的个体差异，术后应用阿片类药物镇痛，推荐患者自控镇痛(patient-controlled analgesia，PCA)以减少相关不良反应[24]。

经典的阿片类镇痛物通过对阿片类药物受体(μ受体)特异性激活来产生作用[25]。此外，也可通过阿片受体家族的其他成员如κ受体、δ受体和孤啡肽受体(NOP受体)来介导镇痛作用[26- 28]。目前，可以同时与多种阿片类受体高亲和力结合的新一代阿片类镇痛药物正在开发，旨在能够达到更好的镇痛效果和更少的不良反应[29]。盐酸羟考酮为阿片μ和κ双受体激动药，对于内脏痛、癌性痛或手术后疼痛的治疗有显著效果，呼吸抑制作用轻微。VATS手术微创，一旦患者恢复经口进食后可考虑口服羟考酮[30]。新近的研究关注双功能μ/NOP受体激动剂的开发，如丁丙诺啡类似物BU08028具有混合的μ/NOP受体激动剂活性，不抑制呼吸功能，对心血管系统影响小，且无依赖性，具有更好的安全性[31]。alvimopan是一种高选择性外周μ阿片受体拮抗药，竞争性与胃肠道μ阿片受体结合，但很少通过血脑屏障作用于中枢神经系统，也被ERAS学会指南推荐使用，以减少胃肠道不良反应，减少相关的术后住院时间和费用增加风险[32]。

此外，围手术期应用阿片类药物可能对患者的长期预后产生不良影响。动物实验证实，μ阿片受体活化会促进肿瘤细胞的生长。已有研究指出，阿片类药物可影响肺癌患者复发率和生存时间[33]。

NSAIDsNSAIDs可抑制环氧合酶，阻断花生四烯酸转化为前列腺素。推荐术后对于没有禁忌证患者应用NSAIDs，尤其是选择性环氧合酶- 2(cyclooxygenase- 2，COX- 2)抑制剂。NSAIDs的安全性是其目前临床使用的主要顾虑，包括肾功能障碍、影响血小板聚集和心脑血管并发症等。一项包括26项研究8835名患者的Meta分析指出，对于术前肾功能正常患者，NSAIDs药物仅在术后早期带来无临床意义的短暂肾功能下降，对于这些患者不应因为对于肾功能损伤的担忧不使用NSAIDs药物[34]。但对于老年人，术前存在肾功能衰竭和低血容量患者应谨慎给药。多项研究均证实，NSAIDs未导致术后出血的增加[35]。有报道部分选择性COX- 2抑制剂因打破体内环氧合酶平衡，具有随着使用时间延长增加心血管疾病的风险，但短期使用风险未得到证实[4]。NSAIDs介导的炎症反应减弱，可能会降低外科手术胸膜重建的有效性，但尚未得到证实。目前的证据支持术后使用常规剂量的NSAIDs，作为多模式镇痛的有效组成部分，而非有需要才使用[2]。

对乙酰氨基酚乙酰氨基酚可减少术后阿片类药物用量和恶心呕吐风险[36]，应作为多模式联合用药的首选药物。与NSAIDs联合使用时，其镇痛效果优于单独使用NSAIDs[37]。对乙酰氨基酚是VATS肺部术后疼痛控制的重要组成部分，可以静脉用药或口服，几乎没有禁忌证或不良反应，被认为对有肾功能衰竭风险的患者是安全的，但应注意药物过量可能导致肝毒性。

静脉利多卡因利多卡因静脉应用的作用机制包括抑制神经传导，减轻外周神经源性炎症，抑制粒细胞和溶酶体活性，降低细胞因子活性以及抑制中枢神经敏化等。一项包括68项试验(开腹手术22例、腹腔镜手术20例、其他各种外科手术26例)4525名随机参与者的Meta分析结果显示，尚无法确定静脉利多卡因是否能够改善术后早期镇痛、促进胃肠功能恢复、减少恶心呕吐和阿片类药物用量，利多卡因与术后24 h后疼痛评分无临床相关性[38]。利多卡因为Ib类抗心律失常药，可轻度阻滞心肌细胞钠通道，降低心肌自律性，预防室性心律失常。胸科手术术中操作毗邻心包，在肿物较大、淋巴结较深时，可能刺激心脏引发室性或室上性心律失常；术后房颤的发生率高达8%～42%[39]。持续泵入利多卡因在VATS手术是否可减少阿片类用量和围手术期心律失常，仍需进一步研究证实。虽然持续静脉注射利多卡因已被部分ERAS管理指南建议[40]，但目前静脉利多卡因的最佳剂量、使用时间和时长尚不确定，也未在胸外科ERAS指南中被推荐使用。

NMDA受体拮抗剂氯胺酮非竞争性拮抗NMDA受体，可以阻止中枢敏化和减轻阿片类药物引起的痛觉过敏[41]。氯胺酮还具有抗抑郁作用[42]，也常将其作为多模式镇痛的复合用药，减少阿片类药物的用量[2]。小剂量氯胺酮还可以抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素- 6、白细胞介素- 8 等炎症细胞因子的升高[43]。一项对胸部手术患者的双盲研究显示，氯胺酮减少了吗啡的消耗，改善了术后早期的肺功能[44]。对于长期服用大剂量阿片类药物的患者以及无法行区域阻滞患者，围手术期应考虑使用氯胺酮[14，24]。新药s-氯胺酮(Spravato)已在临床用于难治性抑郁症的治疗，起效快速，具有强大的抗抑郁作用[45]，但在多模式镇痛领域的应用尚需进一步研究。氯胺酮的不良反应包括幻觉、心动过速，高血压、头晕、视力模糊等。

α2肾上腺素能受体激动剂包括可乐定、右美托咪定，作用于脑和脊髓α2受体，具有镇静、镇痛、减少阿片类药物、抗焦虑的作用。VATS术后，联合右美托咪定和羟考酮的患者自控镇痛泵减少术后吗啡用量，提高患者的舒适度，减少术后恶心呕吐的发生[46]。主要不良反应为低血压、心动过缓。

钙通道阻滞剂包括加巴喷丁和普瑞巴林。鉴于加巴喷丁在治疗神经病理性疼痛方面的作用机制和有效性，已有一些对其预防手术后慢性疼痛有效性的研究。虽然加巴喷丁似乎减少了接受各种手术的患者术后早期的疼痛评分和阿片类药物的使用，但没有证据表明它可以减少胸部手术后的急性或慢性疼痛[47]。因此，根据目前的证据，尚不推荐围手术期加用加巴喷丁。注意不良反应包括头晕、镇静、外周水肿、视力障碍，老年患者应谨慎用药并减量。

糖皮质激素糖皮质激素(如地塞米松、甲基强的松龙)具有镇痛、预防恶心呕吐、解热抗炎、减轻神经水肿等多种作用。在一般外科手术中，地塞米松(单一剂量，10～40 mg)具有剂量依赖的减少阿片类药物作用，特别是在减少动态运动疼痛评分方面特别有效[48]。最近在VATS手术中的一项试验表明，术前大剂量甲基强的松龙可以减少术后疼痛、恶心和疲劳，而不会增加并发症的风险[49]。使用糖皮质激素的风险包括血糖升高、消化道刺激、影响伤口愈合、糖稳态受损和钠潴留，平衡这些风险和其他风险的最佳剂量尚未确定。

曲马多通过多种机制发挥作用，包括作用于阿片类受体，以及抑制神经元突触对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。一般阿片类药物停用后可考虑使用，不良反应包括癫痫发作、与5-羟色胺选择性再摄取抑制剂合用可能发生5-羟色胺综合征。

脂质体布比卡因常用的传统局麻药因其作用持续时间较短限制了镇痛效果。脂质体布比卡因是布比卡因的一种多囊缓释形式，浸润后可持续长达72～96 h[50- 52]。一项回顾性研究显示，用0.25%脂质布比卡因行SAPB和ICNB的单孔VATS肺叶切除术患者相较传统的多切口患者，其术后镇痛效果较好，且减少麻醉性镇痛药用量[50]。使用脂质体布比卡因行单次多平面肋间区域阻滞可提供长达96 h镇痛，其不仅适用于开胸手术患者，也适用于VATS手术患者[51]。但是脂质布比卡因存在过敏的风险，一定程度限制了其临床使用，此外，使用中应注意避免与抗菌剂接触，这可能导致脂质体解体，血浆中突然释放大量布比卡因而中毒[52]。

VATS肺叶切除术多模式镇痛的应用与挑战

目前尚无明确的VATS手术的围手术期镇痛方案。根据现有证据，将VATS肺叶切除术的ERAS多模式镇痛方案总结见图1。麻醉计划中应包括区域阻滞方案，TPVB为首选。除非有禁忌，否则应按时给所有患者服用对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药。地塞米松可用于预防术后恶心呕吐和减轻疼痛。对长期服用阿片类药物的慢性疼痛患者应考虑使用氯胺酮。应以患者安全为核心，根据手术创伤大小、机体情况(有无阿片类耐受、精神疾病、高龄、病态肥胖等)、麻醉医生技术水平等，充分分析镇痛技术的安全性、可行性与术后镇痛的效果，选择最佳的镇痛方式及药物[53]。此外，选择药物时需要考虑到辅助镇痛药物与阿片类药物的协同作用、药物不良反应等多个方面。

ICNB：肋间神经阻滞；NSAIDs：非甾体类抗炎药；PCA：患者自控镇痛；SAPB：前锯肌平面阻滞；TEA：胸段硬膜外镇痛；TPVB：胸椎旁阻滞；VATS：胸腔镜手术；ERAS：快速康复外科

VATS肺叶切除术的多模式镇痛也存在以下争议和尚需完善的方面：(1)静脉利多卡因、α2肾上腺素能受体激动剂、加巴喷丁目前尚不推荐作为常规镇痛辅助药物。这些方法相对于传统的基础镇痛技术(包括区域麻醉、对乙酰氨基酚、NSAIDs)的有效性和可能的不良反应目前还不十分清楚。尚无证据证实，无阿片药物技术优于以阿片类药物为主的麻醉技术。(2)肺部手术术后慢性疼痛尚未引起足够重视。一项回顾包括开胸慢性术后疼痛的Meta分析证明了适量的加巴喷丁类药物、抗抑郁药、局部麻醉和区域阻滞麻醉，都有可能减轻急性和慢性疼痛的严重程度[54]。但急性疼痛管理对于手术慢性疼痛病理生理的影响机制尚未完全明了，需要开展长期的随机对照研究。(3)临床可行性和推广性需要引起重视。有调查指出尽管区域麻醉技术被认为是优化麻醉方案的基础，但临床应用较低；阿片类药物的应用虽然有其明显的局限性，却是最主要的麻醉方案[55]。应该注意考虑到实际的临床可行性。(4)重视患者教育也很重要，因为知识全面、配合更佳的患者可能会经历更少的痛苦。这些可能成为今后VATS手术ERAS多模式镇痛更新和发展的方向。

综上，ERAS提倡根据患者个体情况及手术创伤，实现VATS肺叶切术围手术期多模式多元化镇痛，联合应用不同作用机制的镇痛药物或者方法，协同作用，减少阿片类药物的使用，降低镇痛相关不良反应的发生。麻醉医生应在围手术期多模式镇痛管理中发挥重要作用，更新知识，重视临床实践与应用，立足改善患者术后预后，重视多学科的发展，不断提升麻醉品质。