甲状腺内胸腺癌临床病理分析

郑增光，孙文勇

1中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)病理科，杭州 310022 2中国科学院肿瘤与基础医学研究所，杭州 310022

甲状腺内胸腺癌原名为甲状腺显示胸腺样分化的癌(carcinoma showing thymus like element，CASTLE)，是发生于颈部的一种罕见肿瘤，主要见于甲状腺下极，少数可位于甲状腺外邻近周围软组织[1]。本病临床病史缺乏特异性，多表现为颈前包块，术前难以诊断，由于病例数较少，目前尚缺乏标准的治疗手段，但多数患者预后较好。甲状腺内胸腺癌的病理组织学形态与甲状腺鳞状细胞癌、低分化癌及未分化癌等预后差的肿瘤有一定相似性，容易造成误诊。本研究回顾性分析了7例甲状腺内胸腺癌患者的临床资料，探讨了其临床病理学特征、免疫组织化学特点、诊治及预后。

资料和方法

资料来源2010年1月至2019年6月在中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)病理科诊断为甲状腺内胸腺癌的所有病例。本研究经中国科学院大学附属肿瘤医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

方法收集相关临床资料，并对患者进行门诊及电话随访，随访日期截至2019年12月31日。所有标本均为手术切除标本，经10%中性缓冲福尔马林固定、梯度酒精脱水、石蜡包埋，以3～4 μm厚度切片，HE染色及光学显微镜观察。各例选取代表性蜡块行免疫组织化学染色(EnVision二步法)，一抗包括上皮标志物CK-pan、白细胞分化抗原5(leukocyte differentiation antigen，CD5)、白细胞分化抗原117(leukocyte differentiation antigen，CD117)、抑癌基因P63蛋白(tumor suppressor gene P63，P63)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)、甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor 1，TTF1)、降钙素(calcitonin，CT)、突触素(synaptophysin，SYN)、嗜铬粒素A(chromogranin A，CgA)、增殖相关抗原(proliferation-related antigen ki- 67，Ki- 67)、单克隆PAX8等抗体，均购自罗氏(中国)公司。采用EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)编码小分子RNA原位杂交法检测EBV，试剂购自德国莱卡公司。所有切片均经2位以上病理医师重新阅片诊断，诊断依据参照2017年版世界卫生组织内分泌肿瘤分类制定的标准。

结 果

临床表现及随访结果7例患者中，男5例，女2例，中位年龄54岁(40～71岁)；其中左叶5例，右叶1例，峡部1例；所有患者均以颈部包块就诊。实验室检查：TG、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、T3、 T4、甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)水平正常。 所有患者均行肿瘤腺叶切除和中央组淋巴结清扫，术后均行放射治疗，5例辅以化学疗法。

7例患者中，1例失访，6例获得随访，平均随访时间(69.8±56.4)个月(10～163个月)。随访病例均存活，其中1例术后3年同侧颈部淋巴结转移，2例多次局部复发，其余病例未发现复发或转移，随访期间无死亡病例。

病理检查结果

巨检：肿瘤均无包膜，呈推挤性边界；切面灰白、质地较实。肿瘤平均最大径(4.0±1.2)cm(2.2～6.0 cm)。

镜检：低倍镜下，肿瘤缺乏包膜，呈膨胀性生长，包括以下3种组织学类型：(1)鳞状细胞癌型(4例)：肿瘤细胞呈大小不等的巢团状结构，甲状腺组织内穿插生长，局部侵袭周围组织，可出现不同程度的角化(图1A)；(2)淋巴上皮癌型(2例)：癌细胞呈多角形，核呈空泡状，可见小核仁，细胞间界限不清楚，呈合体细胞状，常呈弱嗜酸性，肿瘤间质和肿瘤细胞巢内均可见较多淋巴细胞浸润(图1B)；(3)神经内分泌癌型(1例)：肿瘤细胞呈淋巴细胞样、弥漫分布，染色质细腻呈粉尘状，核仁不明显，可见组织挤压伤(图1C)。

免疫组织化学染色及分子EBV检测：所有病例CD5均阳性表达于肿瘤细胞的细胞膜及部分间质淋巴细胞(图2A)，CD117呈不同程度阳性表达于肿瘤细胞的细胞膜(图2B)，CK-pan、P63 均阳性；1例SYN和CgA弥漫阳性表达于肿瘤细胞中(图2C)。TTF- 1 、TG、CT和PAX8表达均为阴性(图2D)。 Ki- 67增殖指数在 10%～ 90%间。分子检测：EBV原位杂交为阴性。

讨 论

甲状腺内胸腺癌十分罕见，1985年由Miyauchi等[2]首次报道，其形态学特征与发生于纵隔的胸腺癌类似。Harach等[3]在58例胎儿尸检的甲状腺组织中发现3例存在胸腺组织，其中2例位于甲状腺被膜下，1例位于深部甲状腺组织，说明甲状腺内存在甲状腺内胸腺肿瘤发生的组织学基础。CD5是胸腺肿瘤和T淋巴细胞的标志物，在甲状腺内胸腺癌内特异性表达，进一步提示甲状腺内胸腺癌的胸腺起源。2004年，第3版世界卫生组织内分泌器官肿瘤分类将CASTLE作为甲状腺独立肿瘤分类[1]，指出其为低度恶性肿瘤；2017年，新版世界卫生组织内分泌器官肿瘤分类将其更名为甲状腺内胸腺癌[4]。目前，针对该肿瘤的报道以亚洲国家居多，尤其是中国和日本[5- 9]，但其病因尚不明确。Kakudo等[5]将甲状腺内胸腺癌分为鳞状细胞癌型、淋巴上皮癌型、神经内分泌癌型3种亚型，本组病例3种类型都有，以鳞状细胞癌型为主，应注意其与甲状腺原发的鳞状细胞癌的鉴别。神经内分泌癌型较为少见。患者多为成年人，病程长短不一，通常进展缓慢。临床表现主要为颈前区无痛性肿块，肿块较大时可出现局部气管压迫和声音嘶哑等症状。本组自2010年1月至2019年6月诊断为甲状腺内胸腺癌患者7例，均发生于甲状腺且为成年人，表现为颈前包块，其中1例肿块压迫气管出现呼吸不畅和吞咽困难就诊。

A.鳞状细胞癌型，局部可见角化；B.淋巴上皮癌型，细胞呈合体样，边界不清；C.神经内分泌癌型，染色质细腻，呈淋巴细胞样伴挤压伤

A.CD5细胞膜呈线性阳性表达；B.CD117细胞膜阳性表达；C.CgA阳性表达，细胞质颗粒状着色；D.单克隆PAX8阴性表达

甲状腺内胸腺癌肿块相对较大，平均3～5 cm，临床常误诊为结节性甲状腺肿。肿瘤常无包膜，呈推挤式生长，可侵及甲状腺周围软组织及后方气管，甚至食管组织；镜下肿瘤细胞可呈巢状、片状结构及分叶状、岛状排列；间质常伴有明显的纤维组织分隔，癌细胞巢周围常可见小淋巴细胞及浆细胞浸润[5- 6]。术中快速病理切片常诊断为甲状腺低-未分化癌。

免疫表型上，肿瘤细胞不表达TG、CT、TTF- 1等甲状腺相关标志物，可见其非起源于甲状腺。CD5和CD117被认为是诊断甲状腺内胸腺癌较为特异的免疫组织化学标志物，但也有罕见CD5阴性的病例报道[9]。此外，肿瘤可局灶、散在或弥漫表达神经内分泌标志物。部分鳞状细胞癌可局灶或散在表达神经内分泌标志物(如CgA、SY、NSE等)；对于诊断鳞状细胞癌型伴神经内分泌分化，还是神经内分泌癌，目前积累报道的病例较少，但多认为局灶或散在表达神经内分泌标志诊断为伴有神经内分泌分化，而弥漫或超过50%的肿瘤细胞表达CgA和/或SY等神经内分泌标志物，诊断为神经内分泌癌[5，9]。本组研究所有病例均表达CD5和CD117，此外尚表达CK-pan和P63，其中1例还弥漫表达SY和CgA等神经内分泌标记。本组所有病例均不表达EBV，提示与EBV感染无关。

甲状腺内胸腺癌有3种组织学类型，需要与原发于甲状腺的鳞状细胞癌、 低-未分化癌以及转移性神经内分泌癌、淋巴上皮癌相鉴别。(1)鳞状细胞癌：甲状腺原发的鳞状细胞癌非常罕见，常呈浸润性生长，边界不清，细胞异型性明显，可见角化及细胞间桥，形态与甲状腺内胸腺癌(鳞状细胞癌型)难鉴别，免疫组织化学检查不表达CD5和CD117。(2)低-未分化癌：肿瘤较大，常侵犯周围软组织，可见出血坏死；镜下多由梭形细胞、上皮样细胞和多形性瘤巨细胞组成。低-未分化癌不表达CD5、CD117，可与甲状腺内胸腺癌相鉴别。(3)转移性淋巴上皮癌：甲状腺内胸腺癌(淋巴上皮癌型)癌巢周围常见较多淋巴细胞浸润，细胞核呈空泡状，与淋巴上皮癌类似；但后者通常能检测到EBV，且肿瘤细胞不表达CD5。(4)转移性神经内分泌癌：本组有1例会诊病例，当地医院诊断为小细胞癌，可见发生在甲状腺的具有神经内分泌特征的肿瘤应考虑甲状腺内胸腺癌可能。近年国外有研究显示，单克隆抗体PAX8在甲状腺内胸腺癌和甲状腺滤泡上皮起源的甲状腺肿瘤(如乳头状癌、滤泡癌、鳞状细胞癌、低-未分化癌)间具有较好的鉴别诊断价值[10]；单克隆PAX8在甲状腺内胸腺癌不表达，而在其他甲状腺滤泡上皮起源的肿瘤中高表达，本组病例均不表达单克隆PAX8，与文献报道一致。

甲状腺内胸腺癌的5年和10年生存率分别为90%和82%[6]，发现时可伴有区域淋巴结转移及甲状腺周围组织侵犯。手术完整切除是甲状腺内胸腺癌治疗的主要方式，而术后是否需要辅助放射治疗及化学治疗则文献报道不一[6- 9]。有研究发现，甲状腺内胸腺癌对放疗较为敏感，术后接受放疗的患者术后均无局部复发或转移[6，11]。然而，Ge等[12]对82例甲状腺内胸腺癌进行的荟萃分析显示，术后放疗不能有效减少复发。Hanamura等[13]研究则认为，化学治疗对进展期或复发转移的甲状腺内胸腺癌有效。本组7例患者肿瘤均经手术切除，术后均接受放射治疗，其中5例因出现区域淋巴结转移或周围组织侵犯，辅助化疗，随访期间，除1例失访外，其余病例均尚在，其中1例更是随访了13年余，虽多次局部复发，但经辅助放、化疗治疗后，仍带瘤生存。

综上，甲状腺内胸腺癌是甲状腺原发肿瘤中的一种罕见类型，可能来源于异位胸腺组织，EBV不参与该肿瘤的发生。甲状腺内胸腺癌具有惰性生物学行为，其组织学形态与恶性程度相对较高的鳞状细胞癌、低-未分化癌、转移性淋巴上皮癌及神经内分泌癌相似，免疫组织化学CD5、CD117及单克隆PAX8组合有助于甲状腺内胸腺癌的诊断及鉴别诊断。手术腺叶全切加中央区淋巴结清扫是治疗甲状腺内胸腺癌的重要治疗手段，对有区域淋巴结转移和明显周围组织侵犯的患者，术后辅助放疗和/或联合化疗可有效延缓疾病进展。