桂枝茯苓丸加减对急性缺血性脑卒中患者侧支循环建立及近期预后的影响∗

金正龙 余 涛 梁敏莹 屈铭恩 钟永富 余尚贞

（广东省江门市五邑中医院，广东 江门 529000）

急性缺血性卒中（AIS）约占所有卒中亚型总数的60%～80%，具有高发病率、高致残率和高致死率［1］。早期消除血运障碍、恢复缺血区域血供在AIS治疗中具有关键意义，目前以静脉溶栓最为有效，但其“时间窗”严格，临床应用受限［2］。近年研究表明，侧支循环的建立数量及程度可能直接决定缺血半暗带的范围以及梗死灶的大小，改善侧支循环的建立成为AIS治疗的新靶点［3］。桂枝茯苓丸具有扩张血管、抗血小板聚集、改善微循环等作用，已被证实对急性脑梗死的防治具有良好效果，但其是否能够改善AIS患者的侧支循环建立状态仍缺乏充分证据［4］。本研究对AIS患者在标准化治疗的基础上加用桂枝茯苓丸加减治疗，评估其神经功能、认知功能及近期预后的同时，通过经颅多普勒检查（TCD）、磁共振血管成像（MRA）、磁共振动脉自旋标记技术（MR-ASL）等评估其侧支循环改善情况，旨在为AIS的中医治疗提供新思路。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》［5］和《中医病证诊断疗效评定标准》［6］中AIS的诊断标准，参照《中风病辨证诊断标准（试行）》［7］辨证为血瘀证；发病至就诊时间<72 h，首次发病或既往卒中病史再发无遗留后遗症或后遗症不影响神经功能；经MRA检查提示病灶侧颈内动脉或大脑中动脉存在中重度窄（狭窄率≥50%）闭塞；经颅脑CT、MRI除外脑出血、颅内肿瘤及外伤者；年龄18～80岁；基础美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为4～20分；患者或其家属了解研究内容并签署知情同意书。排除标准：短暂性脑缺血发作（TIA）者；病程≥2周的恢复期或后遗症期者；存在明显意识障碍者；检查证实因颅脑外伤、颅内肿瘤、脑寄生虫病、心脏病等其他因素诱发脑栓塞者；合并严重肝、肺、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病者；具有精神神经系统疾病或相关家族史者；妊娠期、哺乳期者；对本研究药物过敏者。

1.2 临床资料 选取江门市五邑中医院脑病科2017年8月至2019年1月期间收治的AIS患者104例为研究对象，按随机数字表法以1∶1比例分为对照组与治疗组各52例。治疗组男性33例，女性19例；年龄36～75岁，平均（52.31±6.78）岁；体质量指数（BMI）为19.5～28.0 kg/m2，平均（24.59±2.14）kg/m2；血管危险因素为吸烟16例，饮酒7例，高血压病41例，糖尿病16例，高脂血症38例；病灶部位为皮质14例，皮质-皮质下19例，皮质下11例，脑干或小脑8例。对照组男性36例，女性16例；年龄35～75岁，平均（51.46±6.62）岁；BMI为19.8～27.8 kg/m2，平均（24.43±2.02）kg/m2；血管危险因素为吸烟13例，饮酒5例，高血压病39例，糖尿病13例，高脂血症34例；病灶部位为皮质12例，皮质-皮质下24例，皮质下11例，脑干或小脑5例。两组患者的性别、年龄、BMI、血管危险因素构成、病灶部位等临床情况比较无显著性差异（P>0.05）。本次研究设计经医院伦理委员会审核批准。

1.3 治疗方法 对照组采取标准化治疗方案［5］，包括1）基础治疗：调控血糖、血压、他汀类药物调脂、调节水电解质平衡、吸氧、生命体征监测、营养支持等一般治疗。2）特异性治疗：阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078，）抗血小板聚集，100 mg/次，每日1次；奥扎格雷钠氯化钠注射液（山东华鲁制药有限公司，国药准字H20052059）静脉滴注，100 mL/次，每日2次；依达拉奉注射液（吉林省南辉长龙生化药业股份有限公司，国药准字H20080592）静脉滴注，每次20 mL，每日2次；20%甘露醇静脉滴注降颅内压，每8小时250 mL。3）防治急性期并发症。4）早期康复治疗：包括良肢位摆放、关节主被动活动、床上桥式运动、床边坐起训练、坐位平衡训练、站立与坐下训练、站立位平衡训练、行走训练、步态训练及上下楼梯训练，每次15～30 min，每日1次，视耐受能力逐步增加训练强度；丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，石药集团恩必普药业有限公司）0.2 g口服，每日3次，连续服用14 d。治疗组在对照组的基础上加用桂枝茯苓丸加减：桂枝10 g，赤芍15 g，茯苓15 g，桃仁10 g，牡丹皮10 g，姜半夏10 g，地龙3 g。随症加减：大便不利者，加大黄或火麻仁5 g；言语不清者，加远志、石菖蒲各10 g。由本院中药房统一制成蜜丸，餐前口服，每日3次；口服困难者，予温水化开后鼻胃管给药，疗程为14 d。

1.4 观察指标 1）观察生命体征变化及不良反应，治疗前及治疗14 d测量一般体格指标（心率、血压、呼吸等），晨取空腹静脉血测定三大常规指标、凝血功能、肝肾功能等，并各检查1次心电图。2）分别于治疗前及治疗后14、30 d，采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分标准评价神经功能缺损程度，总分范围0～42分，分值越高提示神经功能缺损程度越重。3）分别于治疗前及治疗后14、30 d，采用Barthel指数（BI）评价日常生活活动能力（ADL），得分范围0～100分，分值越高提示ADL状态越好。4）分别于治疗前及治疗后14、30 d，采用蒙特利尔认知评估量表（Mo⁃CA）评价认知功能，涉及8个维度共11个项目，满分总分30分，受教育年限≤12年则在粗分基础上加1分，≥26分为认知功能正常。5）治疗前及治疗14 d后，采用3.0 T超导磁共振扫描仪以弥散加权成像技术（DWI）测量高信号最大层面，软件获取DWI序列下梗死灶体积（VDWI）及三维动脉自旋标记（ASL）图像异常灌注区体积，根据Pullicino公式计算缺血半暗带体积（VIP）=VASL-VDWI。采用灌注加权成像（PWI）重建获得感兴趣区（ROI），测定梗死中心区域及缺血半暗带区域脑血流量（CBF），测量时注意避开脑脊液及周围血管，连续测量3次取平均值。计算患侧与对侧镜像区CBF，计算相对CBF（rCBF），即患侧rCBF/对侧rCBF，<0.80为灌注减低。根据影像学定位AIS的责任动脉，确定可能建立侧支循环代偿的动脉，采用经颅多普勒检查（TCD）测定动脉的平均血流速度（Vm），以任意一条动脉Vm改善≥10%判定为侧支循环建立或改善。5）治疗后30 d，采用改良Rankin量表（mRS）评估近期预后，分为0～5分6级评价，由“无症状”～“严重残疾”，得分<2分判定为预后良好，≥2分为预后不良。

1.5 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。各组计量资料以（±s）表示，经单因素方差分析和进一步LSD-t检验；计数资料以百分率（%）表示，比较经χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后NIHSS、BI、MoCA评分比较 见表1。治疗后14、30 d，两组NIHSS评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组（P<0.05）；BI、MoCA评分均高于治疗前，且治疗组高于对照组（P<0.05）。

表1 两组治疗前后NIHSS、BI、MoCA评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后NIHSS、BI、MoCA评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，∗P<0.05；与对照组同时间点比较，△P<0.05。下同。

组别治疗组（n=52）对照组（n=52）时间治疗前治疗后14 d治疗后30 d治疗前治疗后14 d治疗后30 d NIHSS 12.21±3.03 4.32±1.26*△3.13±0.72*△11.89±2.94 5.87±1.44*3.82±0.94*BI 39.65±5.14 66.43±7.12*△74.66±8.24*△40.03±5.25 61.58±6.82*71.03±7.59*MoCA 15.59±2.31 22.04±2.58*△24.61±3.14*△14.86±2.44 18.13±2.55*22.49±3.01*

2.2 两组治疗前后病灶体积比较 见表2。治疗14 d后，两组VDWI及VIP基线值均低于治疗前，且治疗组低于对照组（P<0.05）。

表2 两组治疗前后病灶体积比较（cm3，±s）

表2 两组治疗前后病灶体积比较（cm3，±s）

组别治疗组（n=52）对照组（n=52）时间治疗前治疗后14 d治疗前治疗后14 d VDWI 18.49±6.02 9.74±1.45*△18.21±5.85 10.96±1.82*VIP 81.32±19.74 26.03±7.75*△80.49±18.36 32.38±10.02*

2.3 两组治疗前后脑血流参数比较 见表3。治疗14 d后，两组梗死中心区及缺血半暗带rCBF基线值均高于治疗前，且治疗组高于对照组（P<0.05）。

表3 两组治疗前后rCBF比较［mL/（g·min），±s］

表3 两组治疗前后rCBF比较［mL/（g·min），±s］

组别治疗组（n=52）对照组（n=52）时间治疗前治疗后14 d治疗前治疗后14 d梗死中心区rCBF 0.43±0.22 0.85±0.32*△0.45±0.24 0.64±0.27*缺血半暗带rCBF 0.71±0.21 1.61±0.27*△0.74±0.23 1.04±0.25*

2.4 两组侧支循环改善情况比较 治疗14 d后，治疗组37例（71.15%）侧支循环改善，对照组29例（55.77%）侧支循环改善。治疗组的侧支循环改善率高于对照组（P<0.05）。

2.5 两组近期临床预后比较 见表4。治疗30 d后，治疗组的mRS均分高于对照组（P<0.05），预后良好率高于对照组（P<0.05）。

表4 两组近期临床预后比较

2.6 两组安全性评价结果比较 研究期间，两组生命体征平稳，未见三大常规、肝肾功能、心电图异常，无严重不良事件发生，无因不良反应或不适症状而退出研究或中断治疗者。

3 讨论

AIS病灶主要包括缺血中心区域以及周围缺血半暗带，发病后由于缺血中心区域血流灌注急剧降低，引起脑组织缺氧缺血，诱导神经细胞凋亡以及神经纤维变性、坏死，进而引起神经功能及认知功能损害［8］。因此，积极开通闭塞血管，重建缺血半暗带血流灌注是AIS治疗的关键，而脑血流的恢复途径主要包括开放阻塞血管以及侧支循环的代偿作用。静脉溶栓是早期血流重建的首选手段，但其具有严格的时间窗（3～6 h）和适应证，国内溶栓治疗率不足10%，且再通率较低，超过60%的患者溶栓无效或发生出血转化［9-10］。因此，通过药物干预建立或改善缺血半暗带侧支循环成为救治AIS、改善临床预后的重要措施。西医标准化治疗在AIS治疗中具有一定成效，配合丁苯酞等神经保护药物能够在一定上保护受损神经元，但实际治疗效果并不很理想［11］。

中医学认为，AIS属于“中风病”范畴，主要是因气血逆乱导致脑脉痹阻而发病，病理涉及“风”“痰”“瘀”“火”等。仲爱芹等［12］通过分析24篇文献10～150例急性AIS患者的中医证候要素显示，血瘀、痰证为其主要证候，且组合证候中医痰+瘀证最多，认为血瘀、痰证贯穿疾病始末。瘀血、痰浊及血浊可致气机紊乱加重，则致痰血蒙窍，诱发或加重中风，故认为本病之责主要在于痰瘀，治瘀当先化痰，治痰则应活血，治疗宜取活血、化瘀、祛痰、益气为基本大法。桂枝茯苓丸始载于《金匮要略》，既往多用于妇科疾病领域治疗，近现代医家逐渐应用于心脑血管疾病的治疗并在其疗效、机制等研究方面获得了一定成果［13］。因气虚、痰瘀为本病的AIS急性期的关键病机和主要病理产物，结合中医“异病同治”之理论，选择桂枝茯苓丸加用半夏、地龙治疗。方中，桂枝性温而味辛甘，可助阳化气、温经通络、行瘀导滞，为君药；桃仁性平味甘苦，可活血祛瘀、消除癖癥，助桂枝活血化瘀通络之功，且有润肠通便之功，有助于条畅腑气，为臣药；赤芍性微寒味苦，有养血和营之功，配伍君臣可调和气血营卫；牡丹皮性微寒味苦辛，既可活血化瘀，又有清热凉血之功，可退瘀久所化之虚热；茯苓性平味甘淡，可健脾渗湿、化痰利水，有痰湿同治、消除癖癥之功；半夏有化痰燥湿之功，尤宜祛脏腑之痰，配伍茯苓可增强全方祛痰之功；地龙清热息风、通经活络，为治疗痹证、半身不遂之良药，以上共为本方之佐，丸以白蜜调和，酸甘化阴、调和阴阳，缓诸药破泄之力，为本方之使。全方注重活血化瘀，并兼顾了中风形成后的主要病理产物腑实和痰浊，共奏活血化瘀、祛痰通络和调理气血阴阳之功，痰瘀祛则脑脉通畅、气机条达［14］。现代药理学研究显示，桂枝茯苓丸具有抗炎、抗氧化、镇静、镇痛、免疫调节、降低血液黏度、保护血管内皮细胞及抗脑缺血等多重药理作用；地龙、半夏具有抑制红细胞聚集、降低血液黏稠度等作用，故全方对AIS的治疗具有积极作用［15-16］。

本研究结果显示，桂枝茯苓丸的应用可能更有利于AIS患者神经功能缺损的修复，其改善患者神经功能缺损程度及ADL水平方面较单纯标准化治疗具有明显优势。其机制考虑为加用桂枝茯苓丸后血流瘀滞得以改善，加之桂枝茯苓丸可通过抗炎、抗氧化损伤、抑制兴奋性氨基酸等而减轻神经损伤。治疗期间，两组未见明显不适或不良反应，用药安全性较高。

中医理论中虽未直接提及血管概念，但认为其当属“脉”“血脉”或“络脉”等范畴，其中，“络脉”为“脉”的细小分支，与现代医学的血管侧支或微血管概念类似。《血证论》指出，“血之运，气运之，即瘀血之行，亦气之行”，又云“血瘀于经络脏腑之……惟赖气运之”，认为脑络不通盖因气虚乏力，脉管失养，血运不畅，则瘀血内生。《血证论》亦指出“盖瘀血去则新血已生，新血生而瘀血自去”，因此益气活血化瘀之法可能具有“生脉”功效，即促进血管新生或侧支循环建立［17］。相关研究表明，建立良好的侧支循环有利于稳定脑血流量，减轻缺氧缺血及其所致脑组织损伤，促进梗死病灶的缩小，从而改善临床预后，并可降低复发风险［18-19］。黄年平等［20］研究显示，益气活血通络类中药下调基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达和促进血管内皮生长因子（VEGF）表达等而促进血管新生，改善脑侧支循环，从而改善神经功能及临床预后。本研究分别于治疗前及治疗14 d后通过DWI序列测量梗死灶体积显示，两组患者的VDWI和VIP均较基线值明显下降，且治疗组的改善程度优于对照组，提示桂枝茯苓丸的应用能够更好地促进病灶体积缩小，挽救缺血半暗带，促进其侧支循环的建立。进一步监测梗死中心区及缺血半暗带的rCBF亦显示，治疗组治疗后rCBF均明显高于对照组，侧支循环改善率达71.15%，明显高于对照组的55.77%，证实桂枝茯苓丸的应用能够促进AIS患者侧支循环的开放，增加缺血区域脑血流量，从而改善脑血流灌注。治疗后30 d随访显示，治疗组在预后方面表现出明显优势，mRS均分低于对照组，预后良率高于对照组，考虑为加用桂枝茯苓丸的长期疗效可能优于单纯标准化治疗。认知功能损害是AIS常见后遗症，文献报道显示AIS急性期认知损害发生率可高达70%以上，发病3个月后患病率亦可达47.3%左右［21］。本研究中，两组治疗第14、30日，MoCA评分呈上升趋势，而治疗组明显高于对照组，证实桂枝茯苓丸的应用可能有利于保护AIS患者的认知功能，其机制可能与侧支循环建立有关，但认知功能的影响因素较多，其远期康复还有待进一步随访研究加以证实。

综上所述，桂枝茯苓丸加减联合标准化治疗AIS疗效确切且安全性较好，能够改善患者的神经功能及ADL，保护认知功能，近期预后较好，可能与促进侧支循环建立、挽救缺血半暗带有关，但其具体机制仍有待进一步深入研究与探讨。