麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的系统评价再评价∗

袁慧婵 沈晓旭 张夏天 邱瑞瑾 张晓雨 李洁白 王博约 杨 倩 商洪才

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

冠心病已超过肿瘤成为全球首位死亡原因，并呈明显上升趋势，其中冠心病心绞痛（AP）是冠心病最常见的临床类型［1］。心绞痛是因冠状动脉供血不足，引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧后出现的临床综合征，主要分为稳定型心绞痛与不稳定型心绞痛，前者多较后者预后好，平均年死亡率、非致死性心肌梗死发生率约2%～3%［2］。心绞痛属于中医学“胸痹心痛”的范畴，中医药在防治该病上具有改善症状及预后等综合优势［1］。胸闷胸痛为本病特征性临床表现，不通则痛，不荣则痛，心脉痹阻是该病的重要病机，血遇寒则凝，得温则行，故芳香温通法在本病治疗中具有重要作用。麝香保心丸（SBP）由麝香、冰片、苏合香、人参、蟾酥、肉桂、牛黄7味药组成，具有益气通脉强心、芳香行气化瘀的作用，临床常用于防治寒凝气滞型胸痹心痛。本研究对已发表的SBP治疗AP的系统评价的方法学和证据质量进行再评价，以了解SBP治疗AP的研究近况及其对临床的指导作用，并为进一步规范化的临床和循证医学研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献选择标准 纳入标准：研究对象为AP患者，不限制性别、年龄和病程等；研究类型为基于临床随机对照试验（RCT）的中英文系统评价（SRs）；干预措施中，对照组为常规治疗（Routine Treatment，RT）、安慰剂或者空白对照，试验组为SBP或SBP+RT。排除标准：重复发表文献；会议摘要；尚处于计划书和题目阶段的Cochrane系统评价；冠以系统评价或Meta分析的综述。结局指标：结局指标不限。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane Library、EM⁃base、PubMed、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）和万方医学数据库关于麝香保心丸治疗AP的系统评价，检索时限为从建库至2019年12月31日。检索采用主题词、标题、摘要和关键词相结合的方式。英文检索词包括“Shexiang Baox⁃in Pill”“coronary artery disease”“coronary heart disease”“angina”“systematic review”“Meta”；中文检索词为“麝香 保 心 丸 ”“ 冠 心 病 ”“ 心 绞 痛 ”“ 胸 痹 ”“ 系 统 评 价 ”“Meta分析”“系统综述”“荟萃分析”；组内用or来连接，组间用and来连接。以中文数据库CNKI为例，具体检索策略为：SU=（“麝香保心丸”）and SU=（“冠心病”+“心绞痛”+“急性冠脉综合征”+“胸痹”）and SU=（“系统评价”+“Meta分析”+“系统综述”+“荟萃分析”）。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位作者根据纳入排除标准独立筛选文献并提取资料，资料提取内容如下。基本特征：题目、作者、发表年份、研究对象及年龄、干预和对照措施等。方法学特征：纳入研究类型、研究样本量、检索策略、纳入标准、质量评价方法、结局指标、结论等。

1.4 纳入研究的方法学质量、报告质量和证据质量评价 根据所提取的资料对每个纳入的SRs的方法学质量、报告质量和证据质量进行评价，三者的评价分别使用AMSTAR2量表、PRISMA声明和GRADE工具。完成后进行交叉核对，若意见不一致，则通过双方讨论或第3位作者协助判断后决定。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征 根据检索策略，通过检索最终纳入SRs11篇［3-13］，均为期刊发表论文，具体流程见图1，一般资料见表1。

图1 文献检索与筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入系统评价的结局指标 纳入的11篇研究主要报告了心绞痛疗效、心绞痛发作频率、心电图改善率、血液流变学指标、内皮舒张功能（FMD）、血脂水平、不良反应7项结局指标。10篇［3-8，10-13］合并分析了心绞痛疗效的改善，结果均显示SBP/SBP+RT优于阳性对照药/RT，其中1篇［10］指出单独使用SBP对心绞痛症状的改善不优于西药。2篇［7，10］合并分析了心绞痛发作情况的改善，结果均显示SBP+RT优于RT。8篇［4-7，10-13］合并分析了心电图改善率，结果均显示SBP/SBP+RT优于阳性对照药/RT，但其中1篇［10］指出单独使用SBP对心电图的改善并不优于西药。分别有1篇［7-9］合并分析了血液流变学指标、FMD和血脂水平改善情况，结果显示SBP/SBP+RT对前两者的改善优于RT，同时对AP合并高脂血症患者TC、TAG、LDL-C的改善也优于RT，但对于HDL-C的疗效和相较于他汀类药物的优势尚缺乏足够证据。5篇［4-6，10-11］系统描述了使用SBP的不良反应，主要有胃腹不适、恶心欲吐、反酸烧心、食欲不振等消化道反应，皮疹、皮下出血、皮下紫斑等皮肤症状以及唇舌麻木和头晕头痛等。其中 2 篇［5，11］对 SBP的不良反应进行了Meta分析，1篇［5］显示SBP的不良反应发生率高于对照组，1篇［11］显示与复方丹参滴丸之间的不良反应差异无统计学意义。

2.3 纳入系统评价的报告质量评价 参照PRISMA声明Meta分析报告条目清单［14］，对纳入的研究进行报告质量评价，“完全满足”记1分，“不满足”记0分，若文献合计评分为21～27，认为报告相对完全，质量较高；若评分为15～21时，认为报告有一定缺陷，质量为中等；若评分<15分，认为有相对严重的缺陷［15-16］。结果显示10篇报告质量为中等，1篇报告质量较低。见表2。

表2 纳入SRs/MAs的PRISMA报告质量评价

2.4 纳入系统评价的方法学质量评价 AMSTAR2共包括16个条目，其中条目2、4、7、9、11、13和15为关键条目。方法学质量等级评价标准：若无或仅1个非关键条目缺陷则为高；超过1个非关键条目缺陷，但无关键性缺陷为中；1个关键条目缺陷，伴或不伴非关键条目缺陷为低；超过1个的关键条目缺陷，伴或不伴非关键条目缺陷为极低［17］。参照该标准对纳入的研究进行方法学质量评价，结果表明：均为极低质量。见表3。

表3 纳入研究的AMSTAR2评价结果

2.5 纳入系统评价的证据质量分级 根据纳入研究结论，SBP组治疗AP的有效性更好。为了解证据可靠性，用GRADE工具［18］对纳入的研究共包括27个结局指标单个进行质量分级，结果低级证据5项，极低极证据22项。研究的局限性及发表偏倚是降级最多的因素，发表偏倚上有较大风险。详细情况见表4。

表4 纳入研究的GRADE分级结果

3 讨论

3.1 SBP治疗AP有效 SBP由戴瑞鸿教授为主的团队根据心绞痛寒邪内犯的病机和气血“得寒则行，得温则凝”的生理特点，以《太平惠民和剂局方》中所载的“苏合香丸”为基础，在现代药理学指导下研制而成，具有益气通脉强心、芳香行气化瘀作用［19］。该药广泛用于临床，并有大量相关临床和基础研究开展。临床研究表明SBP治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、慢性心力衰竭等多种心血管相关疾病在症状、心电图、左室射血分数等改善率方面均有良好疗效；并且可有效降低血脂、稳定动脉粥样斑块、保护血管内皮、促进血管新生、抑制血管壁炎症等［20-21］。本研究结果显示，对AP的疗效及心电图的改善，SBP/SBP+RT较阳性对照药/RT有效性更高，但未证明对终点结局指标的有效性。

3.2 纳入研究的质量评价 相关SRs的报告质量有待提高。一份完整和透明的报告可确保结论的可靠性，并帮助读者更准确地了解干预措施的有效性。有研究指出，合理使用PRISMA声明进行SRs撰写，可提高报告质量［16］。本研究用PRISMA进行报告质量评价，结果示10篇质量为中等，1篇较低，所以SRs的完整性和透明度均有缺陷，整体报告质量还有待提高。

相关SRs的方法学质量较低。高质量的SRs是临床最佳证据的来源之一，是权威治疗及研究重要的基础［22］。但严格的质量控制是其前提，否则很可能误导决策者［23］。而系统评价再评价是对证据的进一步综合，包含了更多的信息，可以为证据使用者提供更为集中、质量更高的证据［24］。其中对纳入研究质量评价是再评价最重要的步骤之一，它影响着再评价结论的可靠性［25］。未提供前期设计方案，可能会对SRs的严谨性产生影响；未全面的文献检索，可能会因文献资料收集不全而出现发表偏倚；在进行Meta分析时未使用适当的统计方法进行结果合并分析，可能会影响结果的准确性；未充分评估发表偏倚的可能，可能会对研究结果的真实性和可靠性产生影响。用AMSTAR2工具对本研究纳入的研究进行方法学质量评价，结果显示均为极低质量。在前期方案的设计、利益冲突关系的一般条目方面，以及全面的文献检索策略、排除文献的清单提供等重要条目方面，大部分SRs存在缺陷。所以相关SRs的方法学质量也有待提高。

相关SRs的证据强度较低。单从纳入文献的结论看，与复方丹参滴丸等阳性对照药/RT相比，SBP/SBP+RT的疗效是值得肯定的，在改善心绞痛发作的时间、频率、程度，心电图及血脂方面，有效性均更高。但运用GRADE工具对研究的结局指标单个进行质量分级，以评价结论的可靠性，发现纳入的研究所包含的主要结局指标证据质量基本为低或极低，表明系统评价的结论与真实情况之间可能存在差异。研究的局限性及发表偏倚是降级最多的因素，其中方法设计上存在较大偏倚，主要体现在未充分或合理地实施随机、盲法以及分配隐藏；发表偏倚上有较大风险，主要体现在研究数量较少，漏斗图不对称。其次，虽然指标多为直接证据，但能反应最终疗效的终末指标很少，如心血管事件发生率、病死率等；发表偏倚主要体现在主要结果多为阳性，阴性结果极少。此外，部分研究在异质性和精确性方面也存在较大风险，主要体现在可信区间重叠过小或异质性大（I2>50%），样本量未满足最优信息样本量（OIS）或可信区间过宽，可能是与文献纳排标准以及检索方式不合理相关。

3.3 本研究局限性 本研究的局限性：1）GRADE证据质量评价较主观，且文章信息不全导致了降级的因素暴露较少；2）纳入的SRs数量较少，且整体质量不高。

3.4 对未来研究的启示 对于原始研究，尚需要进一步用循证医学标准设计大样本、多中心、长时期的临床随机对照试验，注意正确合理实施随机、分配方案隐藏及盲法，并报告失访情况等，以减少选择性、实施性、测量性等各种偏倚，另外可完善报道测量指标，将一段时间的病死率作为长期随访的结局指标进行研究，进一步提高证据质量。而对于SRs则应该更加严谨，严格按照要求提供前期设计方案，广泛全面收集相关研究，利用评价文献的原则和方法，筛选出符合标准的高质量文献，进行恰当的定性、定量合成，恰当地进行结论推导，并评估发表偏倚、说明相关利益冲突等。在撰写时，应该根据PRISMA声明对标题、摘要、前言、方法、结果、讨论和资金等进行全面的描述，撰写符合要求的高质量系统评价来评价其疗效，以提供可靠临床证据。

虽然麝香保心丸的组方用药有其中医理论基础，临床实践也有一定的疗效，根据本研究结果，麝香保心丸或麝香保心丸联合常规治疗较阳性对照药及常规治疗，对冠心病心绞痛的疗效及心电图的改善等有效性更高。但是由于本研究尚存在一定的不足和局限性，该结论还有待于今后符合要求的更高质量的原始研究及系统评价加以论证，以得到国际医学界的认可，并为临床医生提供更准确的证据。

本文利益冲突：无。