滋阴清热法预防性干预头颈部恶性肿瘤急性放射性口腔黏膜炎的Meta分析∗

王超然 王子卿 周 琴 张育伟 左明焕△

（1.北京中医药大学，北京 100029；2北京中医药大学东方医院，北京 100078）

急性放射性口腔黏膜炎是头颈部恶性肿瘤患者放疗治疗过程中最常见的副作用之一。头颈部肿瘤患者在接受放疗治疗的过程中，放射性口腔黏膜炎的发生率高达80%［1］，其中分割放疗中Ⅲ～Ⅳ级口腔黏膜炎的发生率为56%［2］。本病好发于唇、舌、腭、前庭沟、齿龈等处，除了口腔溃疡、疼痛和局部黏膜充血水肿外，放射性口腔黏膜炎还影响患者进食，使其对治疗产生恐惧心理，导致生活质量下降，严重时会使放疗被迫中断，这将以减少对肿瘤局部控制为代价的，有效预治疗放射性口腔黏膜炎发挥着重要的意义，对避免放疗疗程的延长，提高头颈部肿瘤的局部控制率有着至关重要的临床意义。目前除了对症处理，尚缺乏有效防治措施［3］。中医治病讲究整体观、重调理而治未病，在“未成”阶段，疾病已有潜在的致病因素及一定的发病基础，但尚处于萌芽阶段，通过中药干预，可防止病情恶化，对提高生活质量具有重要意义。中医药在治疗放射性口腔黏膜炎中发挥着越来越重要的作用。本研究通过系统阐述滋阴清热法在预防性干预放射性口腔黏膜炎的应用，评价其有效性及安全性，以期为中医药防治急性放射性口腔黏膜炎提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：研究类型为随机对照试验（RCT），语言限定为中文或英文；患者均经病理检查确诊为头颈部肿瘤，参照美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）急性放射性口腔黏膜损伤标准分级或放射性口腔炎诊断标准，试验组和对照组的基线况基本一致，具有可比性；干预措施为试验组采用滋阴清热法为治法的中药含服，对照组给予西药对症治疗，均为预防性给药；结局指标为以下指标至少1项：1）口腔黏膜损伤出现时间；2）放疗结束时口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ级损伤发生率；3）治疗有效率。排除标准：受试者诊断不明或未参照RTOG急性放射性口腔黏膜损伤标准分级的研究；试验组的干预措施同时合并针灸、耳穴等治疗方法，或合并西药治疗；方式重复发表、资料不全、无法获取全文的文献；综述、经验、用药分析、回顾性分析类文献；动物及细胞组织实验等基础研究。

1.2 检索策略

检索 PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM、Wanfang Datebase数据库。检索时间为自建库起至2019年12月30日。中文检索词：急性放射性口腔炎；急性放射性口腔黏膜炎；头颈部恶性肿瘤；滋阴清热；滋阴；清热；养阴；预防；中医；中药。英文检索词：Tra⁃ditional Chinese medicine；acute radiation-induced oral mucositis；head and neck cancer；prevent；ziyin qingre；yangyin qingre。

1.3 资料提取

根据纳入标准及排除标准，提取资料，具体包括第一作者、发表时间、文献来源、患者基本信息、样本量、基线情况、试验干预措施、干预持续时间以及口腔黏膜损伤出现时间、放疗结束时口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ级损伤发生率、治疗有效率等结局标等数据。由2名评价员独立检索公开发表的研究，并交叉核对，若遇分歧则第3名评价者介入并通过探讨达成一致。

1.4 质量评价

RCT的质量评价标准采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险”评价工具，主要从以下方面进行评价：随机序列产生方法；随机化过程的隐藏；盲法采用情况以及其合理性；结果数据是否完整；有无选择性报告研究结果；其他偏倚来源。每方面设定为“不确定”“低风险”“高风险”3个偏倚风险等级。

1.5 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（OR），对于连续性变量，如使用测量工具相同，则采用加权均数差（MD）进行分析；若对相同变量使用不同测量工具，则采用标准化均数差（SMD）进行分析，效应量采用95%CI区间表示。对纳入研究的异质性采用χ2检验进行验证，如各研究间无统计学异质性（P>0.10，I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析，如各研究间存在统计学异质性（P≤0.10，I2≥50%），采用随机效应模型。对于纳入>10篇文献者，进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 纳入研究概况

初筛175篇文献，确定纳入的文献有18篇，文献筛选过程见图1。纳入的文献中病例总数1 341例，其中观察组670例，对照组671例。各研究的组间基线一致性较好，有良好的可比性。结果见表1。

表1 纳入研究的基本信息

图1 文献检索及筛选流程

2.2 方法学质量评价

18 项纳入研究中 5 项研究［4，13，15，18-19］描述了随机数字表法，3项研究［9，17，20］描述了简单随机分组，1项研究［5］按患者医院分组，其余研究［6-8，10-12，14，16，21］提及随机未给出具体随机方法。对于随机分配的隐藏，试验过程中研究者和受试者的盲法设计以及数据分析人员设盲等方面，所有研究均未提及具体方案，18个研究均无法获得实验设计，无法进行评价。所有研究均未见病例脱失及失访，资料数据完整。结局指标方面，6项研究［4，6，9，15，17，19］报道了无不良反应，其余纳入研究未对不良反应、合并症、复发情况进行相关报道。结果见图2和图3。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 口腔黏膜损伤出现时间 共纳入7项研究［4，6-9，18，20］，观察组 220 例，对照组 221 例，异质性明显（I2=95%），应用随机效应模型，结果示：观察组口腔黏膜损伤发生时间较对照组明显延后，差异有统计学意义［MD=6.97，95%CI（3.71，10.22），P<0.0001］。结果见图4。

图4 口腔黏膜损伤出现时间森林图

2.3.2 口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ级损伤发生率 共纳入17项研究［4-7，9-21］，观察组639例，对照组640例，各项研究为同质（I2=0%），故应用固定效应模型，结果示：观察组口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ级损伤发生率明显低于对照组，差异有统计学意义［OR=0.17，95%CI（0.13，0.22），P<0.00001］。结果见图5。

图5 口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ级损伤发生率森林图

2.3.3 治疗有效率 纳入7项研究［4，7-8，13，15，17，20］，观察组237例，对照组240例，各项研究为同质（I2=0%），故应用固定效应模型，结果示：观察组口腔黏膜损伤治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义［OR=8.25，95%CI（4.83，14.08），P<0.00001］。结果见图6。

图6 治疗有效率森林图

2.3.4 不良反应 有6项研究报告了两组均无不良反应，其余研究均未报告不良反应情况。

2.4 发表偏倚

当纳入文献数量大于10篇，则采用漏斗图对潜在的发表性偏倚进行分析。漏斗图的图形对称，提示可能不存在发表偏倚；图形不对称，则存在发表偏倚的可能。本项研究总有效率的漏斗图显示不对称，则表明纳入研究有存在发表偏倚风险的可能性。见图7。

图7 滋阴清热法预防恶性肿瘤急性放射性口腔黏膜炎的Ⅲ～Ⅳ级损伤发生率漏斗图

3 讨论

急性放射性口腔黏膜炎是头颈部肿瘤放射治疗中最常见的毒性反应，有研究发现鼻咽癌放疗患者全组的口腔黏膜炎发生率可高达100%［22］。放射线会对机体口腔黏膜毛细血管产生损伤，造成血管管壁肿胀，导致口腔局部出现循环障碍，引发口腔黏膜水肿、充血，同时，射线对唾液腺的损害可造成唾液分泌功能障碍。中医学认为恶性肿瘤放射性口腔黏膜炎属于“虚火喉痹”范畴，放射线为外源性热毒之邪，随着放射剂量逐渐增加，热毒蕴结，伤阴灼津，直接灼伤口腔黏膜，形成口腔黏膜溃疡、疼痛。目前中医治疗放射性口腔黏膜炎以滋阴清热为主要治法。易昆等［23］研究发现清热滋阴解毒法治疗放射性口腔黏膜炎可通过升高表皮生长因子，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）及白细胞介素-6（IL-6）炎症因子水平，改善患者生存质量。中医强调整体观，重视发病内因，重调理而治未病，以滋阴清热中药内服配合放射治疗，可显著降低放射性口腔炎发生的严重程度、改善中医证候、缓解疼痛，可有效减轻远期后遗症。

本文采取Meta分析方法对18项滋阴清热法预防性干预头颈部恶性肿瘤急性放射性口腔黏膜炎的随机对照临床试验数据进行合并分析，结果显示：滋阴清热中药预防性含服能推迟急性放射性口腔黏膜炎的发生时间，降低Ⅲ、Ⅳ度口腔黏膜炎的发生率，提高治疗有效率，有效降低了非计划性放疗中断。肿瘤在放射治疗期间可以发生再增殖［24］，有研究发现，放疗中断超过5 d是恶性肿瘤局部控制的独立不良预后因素［25］。因此保证放疗足量、按时顺利完成，对提高头颈部恶性肿瘤患者的局部控制率尤为重要。

尹申等通过证候学研究，发现头颈部恶性肿瘤患者放射治疗多伤及肝脾，易出现阴虚、气虚等表现，且热毒瘀结证患者的预后较差［26］。在放疗同时应用滋阴清热中药口服不仅防治放射性口腔黏膜炎，还可调整患者体质，改善中医证候，对放疗后患者的远期预后具有积极意义。

本研究尚存以下局限：1）纳入研究的质量普遍偏低，仅少量文献提及具体的随机方法，大部分随机方法未提及，没有文献提及分配隐藏及盲法实施等内容，无法判断其是否真正遵循RCT方法；2）纳入研究均为国内研究，缺乏国外研究及灰色文献的相关数据，且几乎没有阴性结果的文章，因此漏斗图示存在发表偏倚的可能性；3）研究人群的原发肿瘤、病程、西药治疗方法等不尽相同，合并用药有差异等问题，增加了研究的临床异质性；4）中药预防性干预能保证放疗的顺利进行，但对于中药干预能否提高生存率及对放疗的增敏作用，尚无明确定论，需进一步研究确认。

因此，期望之后的临床研究中采用多中心、大样本、随机双盲对照原则，严格遵循RCT标准，统一观察指标，做好临床观察研究，提高试验及文章质量，为后期临床开展中医药防治急性放射性口腔黏膜炎提供高质量的循证学证据。