保元汤治疗慢性心力衰竭临床疗效的Meta分析∗

霍 丽 孙元隆 王肖龙 贾美君 阮小芬△

（1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2.上海中医药大学，上海 201203）

慢性心力衰竭（CHF）是由于心脏结构或功能异常 导致心室充盈或射血能力受损所致的以呼吸困难、水液潴留为主的一组复杂临床综合征。心力衰竭是大多数心血管疾病发展的最终归宿，其5年存活率与恶性肿瘤接近，严重降低人类的生存率。虽然经过规范的西医治疗，使CHF患者的预后有了显著改善，但CHF仍然是发达国家致残、致死的首要病因，而且其发病率在发展中国家正日益增高，在西医治疗基础上加用中医治疗可改善慢性心衰患者临床症状和生活质量，减少再住院率［1］。心力衰竭在中医学中属于“心悸”“心痹”“痰饮”“心水”“喘证”“怔忡”“水肿”等范畴，本病病位在心，与肝肺脾肾有关，为本虚标实之证，本虚为气虚、阳虚，标实为血瘀、水饮、痰饮俱病［2］，故治宜以益气温阳为主，兼以活血、利水、化饮。保元汤最早见于明代魏直的《博爱心鉴》，是治疗元气虚弱的著名方剂，主要包含黄芪、人参、甘草、肉桂4味药，方中人参、黄芪大补元气，肉桂温阳通脉，甘草益气，调和诸药，为益气温阳的代表方［3］。保元汤是《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》心衰C阶段推荐方药，临床实践表明保元汤治疗心力衰竭疗效显著，但缺乏相关荟萃分析，故本研究纳入12篇以保元汤为主治疗心力衰竭的随机对照研究进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献选择

本文纳入文献均为随机对照研究。西医诊断参考标准包括《实用内科学》《中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2014》及第7版、第8版《内科学》等。中医诊断参考标准包括《中药新药临床研究指导原则》和2014年《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》。辨证分型以及疗效参考标准均参考《中药新药临床研究指导原则》［4］。对照组单纯采用西医治疗，治疗组在西医治疗基础上加服保元汤。所纳入患者疗程2周至3个月不等，心功能分级Ⅰ～Ⅳ级；通过对临床疗效、左室射血分数值、血浆脑钠肽水平、N端脑钠肽前体水平4个结局指标进行Meta分析以评估保元汤对慢性心力衰竭的临床疗效。排除标准：合并有严重基础疾病；治疗组不以保元汤为主要的益气温阳方；重复发表以及数据不全的文献；选取对象未签署知情同意书。

1.2 文献筛选

首先由2～3名小组成员独立阅读文章标题和摘要，删除明显不相符文献。其次各自通过阅读全文，严格根据纳入、排除标准筛选出符合要求的文献，然后交互通读全文做进一步筛选，意见出现分歧时，两名成员通过和第三方商讨，纳入意见达成一致的文献，舍弃有争议的文献。

1.3 检索策略

电子检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（维普）、数字化期刊全文库（万方）、Cochrane Library、Pubmed 6个中英文数据库。检索时间从建库以来至2020年2月，不限文献发表语种。其中中文检索词有：保元汤、慢性心力衰竭、心衰、喘证、心悸、怔忡、水肿等；英文检索词有：Baoyuan Decoction，chronic heart failure，heart failure等。

1.4 质量评价

采用改良Jadad量表［5］对纳入的12篇研究质量进行评价，评价指标包括：研究类型、随机序列产生的方式、随机化隐藏方式、盲法的选择、患者的脱落情况；总分为0～7分，其中1～3分为低质量，4～7分为高质量，排除0～1分研究。见表1。

表1 纳入各研究质量评价

1.5 临床资料

选取规范诊断的976名门诊或住院慢性心力衰竭患者，根据文献纳排标准，收集建库至2020年2月符合纳入标准的随机对照研究（RCT），最终纳入研究的文献数量为12篇，通过对所纳入文献的作者及发表年份、样本量、年龄、病程、疗程、治疗组与对照组干预措施、心功能分级、结局指标进行概括总结出其基本特征。见表2。

表2 纳入各研究基本特征

1.6 统计学处理

选用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行分析，①为二分类变量，采用相对危险度（RR）评估，②～④为连续性变量，采用加权均数差（WMD）评估，两者均以95%CI表示。统计学异质性采用χ2检验，显著性水平α=0.05，若无统计学异质性（P>0.05，I2<50%），选用固定效应模型分析录入数据；若存在统计学异质性（P≤0.05，I2≥50%），则选用随机效应模型分析录入数据。

2 结果

2.1 文献检索的情况

电子检索出相关文献87篇，阅读文章标题和摘要后，排除不相关文献35篇；对余下52篇文章进行全文重复阅读，其中不以保元汤为主要益气温阳方剂的文献23篇，研究慢性心力衰竭合并其他严重心血管疾病的文献3篇，合并严重基础疾病的文献1篇，重复发表的文献有2篇，数据不全的文献有4篇，未检索到全文的文献1篇，非随机对照实验6篇，最终纳入12篇中文文献，0篇英文文献。见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 效应评价指标

2.2.1 临床疗效 共纳入12项研究［6-17］对临床疗效进行Meta分析。结果显示：12项研究间无统计学异质性（P=1，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P<0.00001；差异有统计学意义，表明加用保元汤可明显改善心衰患者临床疗效。见图2。

图2 保元汤+常规治疗与保元汤对临床疗效的影响

2.2.2 LVEF 共纳入 6 项研究［8，12-14，16-17］对 LVEF 进行Meta分析。结果显示：6项研究间有统计学异质性（P=0.0003，I2=79%）。通过对治疗疗程进行亚组分析，4项研究疗程大于4周［8，12-14］，统计学异质性（P=0.04，I2=64%）；4周<3项研究治疗疗程<3月［8，13-14］，统计学异质性（P=0.7，I2=0%）；2项研究治疗疗程≤4周［16-17］，统计学异质性（P<0.0001，I2=71%）；亚组分析结果显示治疗疗程可能为6项研究间异质性来源。故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：WMD=6.81，95%CI（5.40，8.22），P<0.00001；差异有统计学意义，表明加用保元汤可明显提高心衰患者LVEF水平。见图3。

2.2.3 BNP 共纳入 3项研究［6，16-17］对BNP 进行 Meta分析。结果显示：3项研究间有统计学异质性（P<0.00001，I2=100%），显示纳入研究间异质性大，可能与药物疗程长短、剂量大小、患者的心功能分级有关，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：WMD=-218.37，95%CI（-390.19，-46.56），P=0.01；差异有统计学意义，表明加用保元汤可明显降低心衰患者的BNP水平。见图4。

图4 保元汤+常规治疗vs保元汤对BNP水平的影响

2.2.4 NT-proBNP 共纳入5项研究［8，10-11，13-14］对NT-proBNP进行Meta分析。异质性结果显示：5项研究间有统计学异质性（P<0.00001，I2=99%），3项研究［8，13-14］样本量>70，统计学异质性（P=0.08，I2=60%），2项研究［10-11］样本量≤70，统计学异质性（P<0.00001，I2=99%），亚组分析结果显示样本量大小可能为5项研究间异质性来源。故采用随机效应模型进行 Meta分析，结果显示：WMD=-805.98，95%CI（-1 385.68，-226.29），P=0.006；差异有统计学意义，表明加用保元汤可明显降低心衰患者的NT-pro BNP水平。见图5。

图5 保元汤+常规治疗与保元汤对NT-proBNP水平的影响

2.3 不良事件

2篇文献［11，16］报告不良反应，其中1篇［11］未出现不良反应，心电图、三大常规、肝肾功能、电解质均无显著变化；另外1篇［16］无肝肾损害及皮疹等不良反应，其余文献均未描述。

2.4 发表偏倚

对临床疗效结果进行发表偏倚分析，漏斗图显示，左右两侧圆圈以垂线为中心，圆圈大致均匀散落在垂线两侧，上密下疏，因此纳入的文献无明显发表偏倚，可以合并进行Meta分析。见图6。

图6 漏斗图

3 讨论

心力衰竭是各种心血管疾病的终末期阶段，中药与西药联合治疗较单独使用西药治疗能提高临床疗效与治疗的安全性，如中药的加载治疗在一定程度上可减少心衰患者利尿剂的应用，降低长期使用利尿剂导致的电解质紊乱和肾功能损害的风险；联合中药治疗还可减少患者因心衰加重而反复住院的次数，减轻了患者家庭和社会的经济负担。中医学中，心衰属本虚标实之证，阳气亏虚为其发病之本，临床实践和研究表明，保元汤具有温阳益气的作用，是心力衰竭常用方剂，本研究纳入12篇文献进行荟萃分析，为保元汤的临床应用提供理论依据。

保元汤由人参、黄芪、肉桂、甘草4味药组成。人参味甘苦，性微温，归脾、肺、心、肾经，其具有的“大补元气、复脉固脱”之功无其他中药可以取代［18］，动物实验表明人参总皂苷可通过抑制慢性心衰大鼠心肌细胞Caspase-3蛋白表达，减少细胞凋亡，降低血清BNP水平，改善心功能［19］；黄芪味甘性微温，归脾、肺经，具有补气升阳、利水消肿、行滞通痹等功效；有效成分黄芪甲苷Ⅳ、人参总皂苷 Rg3、Rb1、Rc和 Re通过抑制心脏组织中AT1和CARP的表达，起到明显的抗凋亡作用，进而改善心功能［20］；肉桂味辛、甘，性热，归心、肝肾、脾经，具有补火助阳、散寒止痛、温通经脉之功能，现代药理研究表明：肉桂醛具有减少CHF大鼠心肌细胞中ERK-P含量的作用，所以能够保护和改善心力衰竭大鼠心功能［21］。甘草补中益气，甘平健脾，两药配伍，既有肉桂之辛，亦有甘草之甘，二者辛甘化阳而补阳，其中辛甘化阳源于《素问·至真要大论》“辛甘发散为阳”，辛指辛味药，甘指甘味药［22］。诸药相合，有益气温阳之效，临床应用还显示具有显著减轻相关临床症状，改善心肾功能，降低炎症反应水平［23］。

本研究对保元汤治疗慢性心力衰竭进行系统评价，选取临床疗效、左室射血分数（LVEF）、B型利钠肽（BNP）、N端脑钠肽前体（NT-proBNP）作为结局指标；临床疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》。LVEF可反映左心室收缩功能，对于存在发生心衰风险的患者，可以识别临床前的心肌收缩功能异常［24］。BNP是由心室肌细胞分泌的一种激素，是左心室功能障碍的重要标志物，对心衰患者的诊断、疗效判定都具有重要价值［25］，心肌细胞所分泌的BNP先以前体形式存在，即pro-BNP，当心肌细胞受到刺激后，可在活化酶的作用下裂解为NT-proBNP和BNP，并释放入血液循环，NT-proBNP稳定性高于BNP［26］。Meta分析结果提示：西医治疗基础上加用保元汤能提高慢性心力衰竭患者的临床疗效［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P<0.00001］，提高 LVEF水平［WMD=6.81，95%CI（5.40，8.22），P<0.00001］，降 低 BNP 水 平［WMD=-218.37，95%CI（-390.19，-46.56），P=0.01］，降低NT-proBNP 水 平［WMD=-805.98，95%CI（-1385.68，-226.29），P=0.006］；纳入的文献均未报道出现不良反应。关于统计学异质性：临床疗效（P=1，I2=0%），LVEF（P=0.0003，I2=79%），BNP（P<0.00001，I2=100%），NT-pro BNP（P<0.00001，I2=99%），其中结局指标LVEF、BNP、NT-proBNP异质性差异大，因结局指标BNP仅纳入2项研究，故本研究对LVEF、NT-proBNP行亚组分析，结果分别显示治疗疗程、样本量分别为LVEF、NT-proBNP的异质性来源，长治疗疗程相较于短治疗疗程研究异质性小，样本量大相对于样本量小的研究异质性小；亚组分析结果提示，Meta分析要尽可能选用样本量大的随机对照研究，适量疗程的保元汤或保元汤加减治疗更能改善患者的射血分数水平。

本研究的局限性：本研究纳入的12篇文献质量偏低，样本量小，对结果分析可能产生影响，其中4篇［9-11，17］文献说明随机序列产生方法，余 8 篇［6-8，12-16］文献报告随机分组但未明确说明具体方法，且都未提及盲法和失访病例，可能存在实施偏倚和选择性报告偏倚；每个结局指标下纳入研究及样本量较少，观察周期短，降低了系统评价结果的可信度；纳入的研究仅有2篇［11，16］提及不良反应，可能影响药物安全性的完整评价。

本研究结果显示：保元汤联合西药常规治疗较单独使用西药常规治疗安全有效，但纳入文献质量普遍偏低、样本量偏少，尚需高质量、大样本的随机对照临床研究来进一步验证。