宣白承气汤治疗成人急性呼吸窘迫综合征的Meta分析∗

梁立新 王晓鹏 郭玉红 刘清泉△

（1.北京中医医院顺义医院，北京 101300；2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，临床表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫［1］。既往研究认为ALI是ARDS的早期阶段。2012年的柏林定义取消ALI这一概念，规定PaO2/FiO2≤300 mm Hg为ARDS，并去掉其他附加指标，同时根据氧合指标将ARDS分为轻度、中度、重度［2］。过去几十年，ARDS的治疗取得了长足的进展，然而重症ARDS的重症监护室病死率仍在40%～50%［3］。中医学认为ALI/ARDS有肺肠同病的临床特征，其病机特点为正气受损，气机郁滞，临床施治时应行气兼顾益气，同时将通腑作为重要治法［4］。宣白承气汤出自《温病条辨·中焦篇》，该书云“喘促不宁，痰涎壅滞，右寸实大，肺气不降者，宜宣白承气汤主之”，全方由大黄、石膏、苦杏仁、瓜蒌皮4味药组成，具有清肺定喘、泻热通便的功效。目前已有多项随机对照试验（RCT）研究表明，在西医常规治疗的基础上联合宣白承气汤加减治疗ARDS的临床疗效显著。本研究通过对宣白承气汤治疗ARDS的临床报道和数据进行Meta分析，旨在为其临床应用提供循证医学依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1）纳入标准。（1）研究类型：宣白承气汤（可加减）治疗ALI/ARDS的随机对照临床试验，语种限中文和英文。其中宣白承气汤的“加减”是根据所纳入研究的描述。（2）研究对象：ARDS诊断标准参考1994年美国和欧洲标准［5］或2011年德国柏林欧洲重症医学年会上制定的ARDS“柏林标准”，年龄≥18岁，性别、种族等均不限。（3）干预措施：对照组使用西医常规疗法（如抗感染、补液、有创机械通气等）；试验组在对照组的治疗基础上加用宣白承气汤（可加减）口服或鼻饲治疗。（4）结局指标：含以下1个或1个以上疗效评价指标，包括：临床治疗有效率；呼气末正压（PEEP）；氧合指数；机械通气时间；死亡率。且要求原始数据，连续型变量应提供平均数和标准差，二分类变量应提供RR值及其95%可信区间（CI）。2）排除标准。研究对象为动物或儿童的文献；非临床试验或随机对照试验、个案报道、综述性文献等；无法获取摘要和全文；未报道准确数据的研究。

1.2 文献检索方法

计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（Wang fang Data）、维普期刊数据库（VIP）、PubMed、Embase和Cochrane Library，查找公开发表及未发表的有关宣白承气汤治疗ARDS的文献，并查找相关会议论文文献。检索策略如下，检索字段：主题词、关键词、题名等。检索词：急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、ALI、ARDS、宣白承气汤；外文检索词：Acute Lung Injury、Acute Respiratory Distress Syndrome、Xuanbai Chengqi decoction。检索时间从建库至2020年4月10日，语种限定为中文或英文。使用Endnote管理文献。首先阅读文献题目和摘要，依据文献纳入标准进行初次筛选，阅读全文进行2次筛选。筛选过程由2名独立研究人员分别进行，意见不一致时通过讨论解决。

1.3 文献数据提取

先将检索结果以题录形式导出后，导入EndNote建立数据库，并查重剔除重复文献；再通过浏览题目、摘要和阅读全文，结合纳入/排除标准进行筛选；采用EXCEL表格对纳入文献的研究资料进行提取（内容包括：基本信息、研究特征、干预措施、结局指标等）。文献的检索、筛选及提取均由两名评价员独立完成，意见不一致时通过讨论决定。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册（5.1.0版）中的偏倚风险评估工具从随机序列的产生，分配隐藏，对研究者、受试者施盲，数据处理是否由第三方完成，数据的完整性，选择性报道、其他偏倚等方面对纳入文献的方法学进行质量评价。

1.5 统计学处理

从文献中提取的数据均通过Revman5.3进行统计分析。对二分类变量选择危险比（RR）或比值比（OR）作为效应指标，连续变量选择均方差（MD）作为效应指标。对各效应量的点估计值和95%可信区间进行计算。异质性检验统计方法采用Q检验，由I2分析获取概率，通过I2值定量描述异质性程度来评价异质性的大小。各研究间无统计学异质性（I2<50%且P≥0.1）则选择固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性（I2≥50%且P<0.1）则对异质性产生的原因进行查找和探究，选择随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到文献104篇，其中PubMed、Embase和Cochrane数据库各1篇，中国知网32篇，维普数据库20篇，万方数据库31篇，SinoMed 18篇。去除重复文献62篇，阅读题目摘要删除24篇，阅读全文删除3篇，最终纳入文献15篇［6-20］。见图1。纳入的15篇随机对照研究中，共包含1 042例患者。有5篇以死亡数（率）为结局指标，共计87例患者；4篇以有效率为结局指标，含217例患者；6篇以呼气末正压（PEEP）为结局指标，9篇以氧合指数为结局指标；4篇的结局指标中包含了机械通气时间；纳入研究其他基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

见表1。

表1 纳入研究的基本特征表

2.3 纳入文献的质量评估

纳入研究均提到“随机”字样，其中4项研究按随机数字表法，1项研究按扔骰子法，1项研究按抽签法，1项研究按SPSS transform模块实施随机法，其余未描述具体分组方法；纳入研究均未说明是否采用分配隐藏、是否实施盲法；1项研究直接将死亡病例数据剔除，其余研究均未提及病例脱落及选择性病例报道；纳入研究均不清楚是否有其他偏倚。故纳入研究的方法学质量不高，见图2。

图2 纳入研究质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床治疗有效率 见图3。共4个研究［11，13，15，17］报告了宣白承气汤治疗组与对照组的死亡率，各研究异质性小（P=0.56，I2=0%），采用固定效应模型进行合并，结果显示治疗组的有效率高于对照组［OR=3.06，95%CI（1.79，5.22），P<0.05］，提示宣白承气汤联合西医常规治疗ARDS的疗效优于单独西医常规治疗。

图3 临床治疗有效率森林图

2.4.2 PEEP 见图 4。共 6 个研究［8，10-11，13-14，16］报告了宣白承气汤治疗组与对照组的PEEP，各研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并，但异质性仍较大（P=0.03，I2=60%）。敏感性分析提示谭国柱［11］的报告存在明显异质性，与其他5篇文献对比发现，此研究采用的通气模式为SIMV（同步间歇指令通气-容量控制）+PS（压力支持），与其他研究不同。对其余5篇文章分析，各研究异质性较小（P=0.25，I2=26%），采用固定应模型进行合并，结果提示治疗组呼气末正压明显低于对照组［MD=-3.92，95%CI（-4.16，-3.68），P<0.05］。

图4 呼气末正压森林图

2.4.3 氧合指数 见图5～图6。共9个研究报告了宣白承气汤治疗组与对照组的氧合指数，各研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并，但异质性仍较大（P<0.01，I2=84%）。为寻找异质性来源，对上述研究进行敏感性分析，异质性无明显变化。对上述文献行亚组分析，发现各个研究入组患者病情轻重程度不一致，根据入组患者基线水平将上述研究分为轻中度ARDS亚组和重度ARDS亚组，异质性明显降低，分别为I2=30%、I2=0%。采用固定应模型进行合并，结果提示治疗组氧合指数明显高于对照组，其中轻中度ARDS亚组［MD=26.94，95%CI（23.7，30.19），P<0.05］；重度ARDS亚组［MD=19.07，95%CI（16.92，21.21），P<0.05］。

图5 氧合指数森林图

图6 氧合指数亚组分析森林图

2.4.4 机械通气时间 见图7。共 4 个研究［8，10，12，16］报告了宣白承气汤治疗组与对照组的机械通气时间，各研究异质性小（P=0.54，I2=0%），采用固定效应模型进行合并，结果显示治疗组的机械通气时间明显短于对照组［MD=-78.84，95%CI（-87.4，-70.27），P<0.05］，提示宣白承气汤联合西医常规治疗可缩短ARDS患者的机械通气时间。

图7 机械通气时间森林图

2.4.5 死亡率 见图 8。共 5 个研究［8，12，14，19-20］报告了宣白承气汤治疗组与对照组的死亡率，各研究异质性小（P=0.71，I2=0%），采用固定效应模型进行合并，结果显示治疗组的死亡率低于对照组［RR=0.57，95%CI（0.40，0.83），P=0.003］，表明在西医常规治疗的基础上加用宣白承气汤治疗能够降低ARDS患者的死亡率。

图8 死亡率森林图

2.4.6 发表偏倚评价 见图9。对以氧合指数为结局指标的9篇文献［6-7，9，12，16-20］进行发表偏倚评价，有5项研究位于“漏斗”外，提示研究可能存在异质性。“漏斗图”显示不对称，提示可能存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表。

图9 氧合指数漏斗图

3 讨论

ARDS是临床常见的危重症，主要继发于严重感染、创伤、休克等多种非心源性疾病。目前认为ARDS的发病机制主要包括“免疫失衡机制”“上皮和内皮细胞损伤机制”。机体对外界损伤表现出过度免疫应答，释放肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-8等多种细胞因子，这些细胞因子将中性粒细胞募集到肺部，释放出多种毒性介质，损伤毛细血管内皮细胞和上皮细胞，使其通透性增加，大量液体渗出，肺泡-毛细血管屏障功能障碍；同时，肺泡表面活性物质减少，肺泡塌陷［21］。上述改变导致ARDS患者出现“气体机交换受损、肺顺应性下降、肺动脉高压”等病理生理学改变。

ARDS患者临床上常表现为气急喘促、发绀便结、舌绛、脉滑数等症状。中医学理论将其归纳于“暴喘”“结胸”“腑实”等范畴［22］，具有明显的肺肠相关性。刘清泉教授认为，脓毒症急性肺损伤的核心病机是气虚、阳伤、阴损，导致瘀毒损络，肺失宣降。临床中推荐应用宣白承气汤泻肺、宣降肺气，同时注意顾护正气、回阳固脱［23］。中医学理论认为“肺与大肠相表里”，宣白承气汤上可清肃肺气，下可行气导滞，肺肠同治。现代医学研究发现，宣白承气汤可使肠源性脓毒症大鼠的炎症介质释放减少，减轻大鼠的炎症反应［24］。

本研究的不足之处在于：纳入人群的年龄、病程、基础疾病不一致，上述因素可能影响Meta分析的结果；多数研究在随机序列生成时只描述了“随机分组”，并未具体说明；对失访偏倚问题未提及，不利于统计疾病真实的治疗效果，且说服性较低，无法获取纳入研究的病例原始数据；纳入研究的安全性大多未评价，可能使得临床应用受限。我们不能排除治疗组与对照组之间疗效的明显差异可能与试验的方法学质量较低有关。建议今后在中药复方临床随机对照试验规范报告的基础上，开展更多设计科学、实施规范、报告完整的高质量RCT研究，从而为宣白承气汤治疗ARDS的临床疗效评价提供更有力的证据。

综上，根据目前的研究证据和本Meta分析结果表明，宣白承气汤治疗ARDS疗效确切，与单纯西医常规治疗相比，加用宣白承气汤治疗ARDS可降低患者死亡率［RR=0.57，95%CI（0.40，0.83），P=0.003］、呼气末正压［MD=-3.92，95%CI（-4.16，-3.68），P<0.05］及缩短机械通气时间［MD=-78.84，95%CI（-87.4，-70.27），P<0.05）；同时可提高患者的临床治疗有效率［OR=3.06，95%CI（1.79，5.22），P<0.05］及氧合指数：轻中度ARDS 亚 组［MD=26.94，95%CI（23.7，30.19），P<0.05］、重度 ARDS亚组［MD=19.07，95%CI（16.92，21.21），P<0.05］。因纳入的研究质量普遍偏低，导致Meta分析结果的可信度受限。若要系统评价其有效性及安全性，仍需要设计大样本、高质量、多中心的RCT加以验证。