喹诺酮类药物引起血糖异常不良反应的对比研究

位宁，李梦，陈夏，柴清军

（河南省漯河市中医院药学部，漯河 462000）

氟喹诺酮类药物抗菌谱广，在体内感染部位组织体液浓度高，在一般抗菌药物不易达到的肺上皮细胞衬液、前列腺组织、骨组织中浓度可达到同期血药浓度的1～2 倍[1]。该类药物的化学结构、作用机制不同于其他抗菌药物，因此该类药物与其他抗菌药物发生交叉耐药较少，且已成为临床应用最广泛的抗生素类之一[2-3]。近些年来，在氟喹诺酮类的临床使用中，观察到患者会出现药物相关性的血糖异常，且在糖尿病和非糖尿病患者中均可发生[4]，该类药物可能诱发糖代谢异常的风险不断引起临床的关注。目前，抗菌药物引起葡萄糖代谢改变的确切机制尚不完全清楚，可能是药物直接作用于葡萄糖代谢，也可能是多个因素共同作用的结果[6]。动物实验研究结果表明，氟喹诺酮类药物可通过阻断胰腺B 细胞的ATP 敏感性钾通道而促进胰岛素分泌，进而发生低血糖反应[5]。有临床研究提出：环丙沙星和左氧氟沙星可能通过干扰细胞的葡萄糖转运和GLUT1 功能而引起血糖异常[7]，特别是对糖尿病患者血糖水平影响较大。因此，如何控制氟喹诺酮类药物在临床应用中的血糖异常风险，加强临床用药的安全性，是亟待解决的问题。本文通过相关病例的回顾性分析，探讨在糖尿病和非糖尿病患者中使用氟喹诺酮类药物对血糖异常的影响，为安全、合理用药提供 参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

通过在医院HIS 系统中收集和筛选静脉给予喹诺酮类药物的住院患者的病例资料，索引日期为2014年6 月—2016 年6 月，收集的数据包括患者的家族史、既往病史、使用的降糖药，以及相关的实验室检查（空腹血糖）、高血糖实验和糖化血红蛋白。日期为第一次处方的日期，药物的用量根据说明书中推荐剂量给药。对以下患者进行排除：①在索引日期前6 个月使用过抗生素的患者；②检索日期内使用多种抗菌药物。共得病例744 份。其中左氧氟沙星组为342 例，环丙沙星组为145 例，莫西沙星组257 例；另收集该段时间内静脉给予非喹诺酮类抗菌药物的阿奇霉素的患者258 例（检索时年龄设置为18 岁以上）作为参 照组。

1.2 结果判读

血糖标准：正常血糖标准为空腹血浆血糖为70～125 mg/dl（3.9～6.9 mmol/L）[8]；该研究设定当血糖水平＞150 mg/dl（8.33 mmol/L）为高血糖；当血糖水平＜70 mg/dl（3.89 mmol/L）为低血糖。

1.3 研究方法及统计学处理

采用回顾性分析的方法，同时进行了敏感性分析，随访期为7 天或14 天，应用SPSS 统计软件，对收集病例的病史、实验室检查进行分析。设定阿奇霉素为参比对照组，采用Logistic 回归估计原始和调整后的比值比（OR）和95%置信区间（CI），探讨氟喹诺酮类中环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星与糖代谢异常的风险的关联。同时对纳入研究的患者进行了糖尿病和非糖尿病分层分析。P＜0.05 为差异有统计学 意义。

通过在医院HIS 系统筛选出使用使用喹诺酮类药物的患者，根据排除条件进行排除，共有744 例使用喹诺酮类药物的患者和258 例使用阿奇霉素的患者纳入该项研究。其病例特点描述见表1。

表1 纳入研究的病例特点

2 结果

2.1 糖代谢异常结果

在研究中，限定当血糖＞150 ml/dl 或血糖＜70 mg/dl 时为血糖异常。为了探讨糖代谢异常与喹诺酮类药物使用的相关风险，将患者分为两组：高血糖组和非高血糖组。用Logistic 回归分析喹诺酮类药物引起血糖异常（包括高血糖和低血糖）的比率，结果见表2。同时选择阿奇霉素作为对照组，以喹诺酮类药物为自变量，血糖为因变量，用Logistic 回归分析该系列药物在糖尿病和非糖尿病中各自发生血糖异常（包括高血糖和低血糖）的危险度，结果见表3。

2.2 统计结果

通过该项研究发现，喹诺酮类药物中不同的品种引起血糖异常的风险大小不同，在表2 中可以得出：引起血糖增高的概率最大的为左氧氟沙星组，其发生概率为0.038（0.017～0.074），其次为环丙沙星和莫西沙星；而发生血糖降低的概率最大的为莫西沙星组，其概率为0.038（0.015～0.076），左氧氟沙星次之，环丙沙星发生率较低。表3 中显示喹诺酮类药物中不同的品种在糖尿病和非糖尿病组中，与阿奇霉素相比，发生血糖异常的危险度不同。在糖尿病患者中，血糖增高的的比值较高的为左氧氟沙星，其发生比值及95%置信区间分别为4.907（1.626～6.805），而非糖尿病患者中发生比值较高的仍然为左氧氟沙星组，但糖尿病组的比值比较非糖尿病组高。而发生低血糖比例较高的为莫西沙星组。糖尿病组较非糖尿病组发生的危险 度高。

3 讨论

在本次回顾性分析中，左氧氟沙星引起血糖增高的风险最大，而莫西沙星引起血糖降低的风险最大，这一研究结果与之前的研究结果一致[9]。在最近一项研究表明[10]，喹诺酮类药物通过刺激胰岛B 细胞效应产生促胰岛效应，从而增强胰岛素的分泌，该文章还指出加替沙星产生的促胰岛效应最大，其次为莫西沙星，其研究的结果和我们的研究结果吻合，莫西沙星引起低血糖的危险度较左氧氟沙星和环丙沙星高。

糖尿病组发生氟喹诺酮类药物诱发低血糖的危险度更高，推测是药物相互作用的结果。糖尿病患者多给予胰岛素或口服降糖药控制血糖，磺酰脲类降糖药可抑制胰岛B 细胞三磷酸腺苷ATP 敏感K+通道（KATP通道），增强胰岛素分泌、进而导致胰岛素释放，因此，当氟喹诺酮类药与磺酰脲类联用，会增加该类降糖药物的血药浓度，进而引起血糖下降[11-13]。

该研究中无论糖尿病组或者非糖尿病组，左氧氟沙星引起血糖增高的危险度最高，氟喹诺酮类药物引发高血糖反应的机制尚不明确，可能是喹诺酮类药物激发胰岛B 细胞的空泡形成，导致胰岛素水平下降，诱发血糖水平增高。结合喹诺酮类药物在体内代谢排泄过程进行分析，解释左氧氟沙星引起血糖增高危险度最高的原因[14]。喹诺酮类药物大多经肾脏代谢，肾功能不全时，药物代谢减少，体内蓄积增加，进而引起药物相关的血糖增高，左氧氟沙星和环丙沙星需要根据肌酐清除率调整剂量，而莫西沙星对于轻中度肾损伤的患者不需要调整剂量，若调整剂量不正确或未调整剂量，可能会引起药物的蓄积，而引起高血糖，这或许可以解释，发生高血糖的危险度左氧氟沙星最高，环丙沙星次之的原因；也有些文献提出，应激因素和其他疾病状态的相互作用可能会使血清肾上腺水平增加有关，进而增加血糖水 平[15]，但这种改变是可逆的。

表2 喹诺酮类药物引起血糖异常的比率

表3 糖尿病组和非糖尿病病组发生血糖异常的危险度

本研究通过对糖尿病和非糖尿病进行分组，对氟喹诺酮类药物在临床应用中对血糖的风险进行了分析。在临床中感染也可能会引起糖代谢异常，这可能成为导致反向因果关系的诱因；相对于更大样本量的分析，本次研究的样本量难以排除个体和罕见临床因素的影响；此外，喹诺酮类药物适用于18 岁以上的成年患者，喹诺酮类药物口服吸收良好，对于青壮年患者，出现细菌感染状况，门诊治疗处理，因此，纳入本研究的病例平均年龄偏大。同时，研究设计为回顾性研究，并未对患者的生存率进行随访。

4 结论

本研究表明，无论是糖尿病还是非糖尿病的患者，在静脉使用喹诺酮类药物中，均面临着发生药物相关的血糖异常的风险。其中左氧氟沙星引起血糖升高风险最大，莫西沙星引起血糖降低风险最大。因此在临床应用中应充分考虑到与喹诺酮诱发血糖异常的风险，尤其是易引起血糖变化的人群对临床实践具有积极的意义。同时本研究也为血糖异常必须使用喹诺酮类药物的患者提供了临床应用参考。