硫辛酸致胰岛素自身免疫综合征1例

章开，汤智慧，田英超

100853 北京市，中国人民解放军总医院药学部临床药学中心(汤智慧)

100088 北京市，火箭军特色医学中心药剂科(田英超)

本文就1例老年人不合理使用硫辛酸致胰岛素自身免疫综合征(IAS)的罕见案例，分析硫辛酸致IAS的发病机制、处理措施及老年人用药安全性问题，旨在促进临床合理用药。现报道如下。

1 病例资料

患者，男，77岁，主因发作性夜间心悸、出汗2个月余于2019年9月17日入院。2019年6月底患者无明显诱因出现起夜时心悸、出汗，2～3 d发作1次，进食后缓解，遂就诊于当地医院查血糖4.54 mmo1/L、血钾3.2 mmol/L，其余未见明显异常，予补钾治疗后出院。7月初患者上述症状发作频次较前增加，1～2 d 1次，于当地医院测空腹血糖2.68 mmol/L、空腹胰岛素(INS)>300 mU/L、C肽11.4 ng/ml，糖化血红蛋白5.50%，未予诊治。7月11日至当地另一医院住院治疗，测空腹血糖1.87 mmol/L，空腹INS>300 mU/L，空腹C肽12.62 ng/ml；行口服葡萄糖耐量(OGTT)延长试验：葡萄糖(0，0.5，1，2，3，4，5 h)2.13，5.67，8.28，9.18，12.23，8.34，4.11 mmol/L，INS(0，0.5，1，2，3，4，5 h)均>300 mU/L，C肽(0，0.5，1，2，3，4，5 h)11.64，13.71，16.11，17.43，20.97，21.55，17.58 ng/ml。稀释后INS均>600 mU/ml，胰岛素自身抗体(IAA)>50 U/ml。腹部增强CT未提示胰腺病变。其余检查未见明显异常，诊断为IAS。遂停用硫辛酸等药物，给予口服甲泼尼龙片早8 mg、中4 mg、晚4 mg，病情稳定后出院。院外遵医嘱治疗后未再出现心悸、出汗症状。8月26日于当地医院复查空腹血糖3.97 mmol/L、空腹INS>300 mU/L、空腹C肽5.39 ng/ml、IAA>50 U/ml。

患者痛风病史20年，反复发作，2019年5月28日起口服非布司他片20 mg每天1次、硫辛酸片0.6 g每天1次、贝前列素片40 μg 每天3次治疗。否认药物、食物过敏史。个人及家族史无特殊。入院查体：体温36.2 ℃，呼吸18 次/min，脉搏86 次/min，血压132/68 mmHg，身高166 cm，体质量63 kg，体质量指数22.9 kg/m2，其他无特殊。

2 治疗经过

患者院外多次测空腹血糖<2.8 mmol/L，血清INS水平高，IAA阳性，诊断IAS，本次入院目的为筛查IAS病因及评估糖皮质激素不良反应。入院后查糖化血红蛋白6.0%，空腹血糖4.41 mmol/L，胰岛素>1 000 mU/L，稀释后胰岛素1 423 mU/L，血清C肽9.51 ng/ml，IAA>50 U/ml，谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体、锌转运蛋白-8抗体、抗体抗胰岛细胞抗体均为阴性。胰腺核磁未见明显占位，除外胰岛素瘤。动态血糖监测(2019年9月19日-9月22日)示最高值11.6 mmol/L，最低值3.5 mmol/L，未提示低血糖发生，患者未再出现心悸、多汗症状，支持外院诊断，给予甲泼尼龙减量至4 mg每天3次治疗。其他检查及激素不良反应评估方面未见明显异常。针对病因，临床药师经过详细询问患者用药史，对患者的药物使用情况进行梳理，并查阅相关文献，该患者除使用硫辛酸外无其他IAS相关性药物应用史，结合院内检查除外自身免疫性疾病，考虑IAS与硫辛酸相关性大，医师诊断与临床药师相符。治疗12 d后，患者病情缓解出院。

3 讨 论

3.1 硫辛酸使用的合理性 硫辛酸为一种万能抗氧剂，广泛用于治疗糖尿病神经病变、改善代谢、增强免疫力及美容防衰老等，其致IAS的报道也在逐渐增加，而目前国内仅批准硫辛酸用于治疗糖尿病周围神经病变。该老年患者因痛风使用硫辛酸无用药指征，属不合理用药范畴。

3.2 硫辛酸致IAS的相关性 根据药品不良反应关联性评价五项原则，该患者2019年5月28日开始口服硫辛酸片，6月底出现夜间心悸、出汗症状，7月11日至当地医院诊断IAS，用药与不良反应时间关系明确。文献报道显示硫辛酸在使用过程中可致IAS[1]，符合药物已知的不良反应。患者7月初停用硫辛酸，加用甲泼尼龙治疗2个月后未再出现心悸、多汗等症状，9月17日入院检查后未再出现低血糖，停药后病情逐渐缓解，未再次使用。入院后查患者不伴有自身免疫学疾病，如Graves病、系统性红斑狼疮、黑棘皮病、肝炎及甲状腺炎等，除外疾病本身因素。胰腺核磁未显示明显占位，除外胰岛素瘤。说明书及文献未记载合用药物非布司他及贝前列腺素钠致IAS的不良反应。结合患者病情可判定该不良反应结果为很可能。

3.3 硫辛酸致IAS的发病机制 国际上首例硫辛酸所致IAS于2003年被日本学者Hashinaga T在Kyushu大学举办的日本糖尿病协会的会议报道[2]。硫辛酸是一种双硫五元环维生素，在体内转化为二氢硫辛酸后含有两个巯基，可与胰岛素分子二硫键相互作用，使内源性胰岛素发生变构、二硫键断裂，从而改变胰岛素分子的免疫原性，导致某些自身抗原暴露，触发免疫反应，致IAA生成[3]。研究显示，IAS患者的IAA具有低亲和力和高结合容量的特点，可在血清中与自身胰岛素大量结合[4]。进食的刺激使胰岛素分泌增加，而结合后的胰岛素不能发挥其生理效应，使血糖显著升高，进一步刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，因而血中产生大量与抗体结合的胰岛素，数小时后，患者血糖水平恢复正常，胰岛素分泌减少，胰岛素-IAA复合物发生解离，大量游离胰岛素释放入血，发挥生物活性，引起低血糖。

IAS患者也与自身基因相关，其中HLA-DR4是最主要的血清型[5]。此外，由于IAS患者存在胰岛细胞增生肥大，低血糖对胰岛细胞分泌胰岛素的反馈抑制作用减弱，致使血糖低于正常时仍有内源性胰岛素分泌，进一步加重低血糖。硫辛酸过量使用也可致低血糖，研究显示，硫辛酸600～1 200 mg/d是相对安全有效的用量，而超过1 200 mg/d则会引起低血糖反应[6]。

基于IAS引起的严重后果及并发症，加之老年患者肝肾功能逐渐减退、慢性病种类多、容易偏听偏信，临床药师应加强老年患者合理用药安全教育，尤其是有低血糖风险、合并自身免疫性疾病及有含巯基药物用药史的患者，应及早监测胰岛素及其抗体[13]。同时，临床上应高度重视因硫辛酸引起的IAS及老年患者的用药安全性问题，严格按适应证使用硫辛酸，老年患者应谨慎使用[14]。