产前诊断22号染色体三体嵌合1例并文献复习

彭亚琴，刘文，徐晶晶，胡月，宋雅娴，何国平，吴丽敏，汪菁，b

作者单位：中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院），a妇产科产前诊断中心，b妇产科，安徽 合肥230036

22 号染色体三体综合征是一种常染色体疾病，多见于自发性流产胎儿，在自然流产中的发生率约为2.9%，活产婴儿中较少见，平均生存期为4 d。然而，22 号染色体三体嵌合患儿生存期相对较长，临床表型更具差异性，是产前诊断与遗传咨询的难点。近年来，基于高通量测序技术的快速发展，基因组拷贝数变异（CNV-Seq）技术也成功应用于临床，主要用于检测覆盖全染色体非整倍体、大片段缺失/重复及全基因组CNVs。本研究通过对1 例产前诊断为22 号染色体三体嵌合的病例进行回顾性分析，同时复习相关文献，总结22 号染色体三体嵌合的主要临床特征，旨在提高对该疾病的认识，将有利于22号染色体三体嵌合的产前诊断及遗传咨询。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1 病例资料

女，28 岁，GP，孕17周，外院无创DNA 检测（non-invasive prenatal DNA testing，NIPT）提示22 号染色体三体，孕18 周超声筛查提示胎儿双顶径约41 mm，股骨径约21 mm，胎儿颅骨光整，颅中线居中，脊椎排列整齐，生理弯曲存在，胎儿胎心胎动好，胎心率143次/分，律齐，无明显异常。孕20周就诊于安徽省立医院产前诊断中心，夫妻双方非近亲结婚，表型及智力均正常，无家族遗传病史，孕期无致畸物质接触史。

2 遗传学检测

孕20 周，经夫妻双方知情同意后，在超声引导下行羊膜腔穿刺，抽取20 mL 羊水分两线进行细胞培养，同时抽取8 mL 羊水进行CNV-seq 检测。羊水细胞经培养瓶法培养7 d后换液，第8天加秋水仙素50 μL（200 μg/mL）继续培养30 min 后，收获细胞。经G 显带染色后，两线均观察到22 号染色体三体嵌合，共计数74 个细胞，分析6 个核型，结果提示核型为47，XX，+22［5］/46，XX［69］；同时，CNV-seq 检测结果提示22 染色体存在三体嵌合，异常比例约为20%。

3 文献复习

以“22 号染色体三体嵌合、嵌合型22 三体、mosaic trisomy 22 、trisomy 22 mosaicism”等为检索词，检索万方数据、中国知网、科学引文索引、PubMed等数据库，检索时间为1980 年6 月至2019 年6 月。共检索到有关22 号染色体三体嵌合临床表型的中英文相关文献25篇，见表1。

表1 已有文献报道22号染色体三体嵌合的产前检查及出生后临床表型汇总表

续表1 已有文献报道22号染色体三体嵌合的产前检查及出生后临床表型汇总表

续表1 已有文献报道22号染色体三体嵌合的产前检查及出生后临床表型汇总表

表2 22号染色体三体嵌合26例主要临床特征及比例

4 讨论

染色体嵌合体指同一个体中同时存在两种或以上的细胞系，是产前诊断中的常见问题与难点，也是影响产前诊断准确性的重要因素之一。由于嵌合体比例及部位的不同，通过单一检测方法往往容易漏检。近年来，基于高通量测序技术的发展，CNV-Seq技术也成功应用于胎儿染色体异常的产前诊断。与其他技术相比，CNV-seq 技术可以检测更低比例的嵌合体，在理想条件下可检测低至5%的染色体非整倍体嵌合。结合已有文献报道，部分病人外周血核型并无明显异常，而皮肤组织成纤维细胞核型则为嵌合，提示在产前诊断中遇到三体嵌合高危孕妇，应采取多部位、多种检测方式进行检测，尽量避免漏检。本文中，NIPT 提示胎儿22 号染色体三体高风险，经夫妻双方知情同意后行羊膜腔穿刺，抽取羊水分别进行核型及CNV-seq 检测，核型结果提示为47，XX，+22［5］/46，XX［69］，同时CNV-seq 检测也提示胎儿22 号染色体存在约20%的三体嵌合，两项检测结果很好的相互验证，均提示胎儿为22号染色体三体嵌合。

22号染色体三体嵌合是极为少见的染色体病，国内外仅报道过20多例，因其临床表型具有广泛差异而成为遗传咨询的难点。本研究中，排除完全型22染色体三体及缺乏出生后临床表型，共检索到25篇文献，总共包括26位病人，主要临床特征及比例如表2。其中，有产前超声筛查报告的病人中，约50%（5/10）提示为宫内发育迟缓。出生后的表型具有广泛差异性，约57.69%的病人有先天性心脏病，主要包括ASD、VSD、PDA、肺动脉狭窄、心室发育不全等。约69.23%的病人指（趾）骨发育不全，主要表现为马蹄足内翻、第5指弯曲等。此外，部分病人表现为身体对称发育受限、智力发育迟缓、低耳位、鼻梁扁平、指甲发育不全、色素沉积异常、生殖道畸形等。已有研究表明胎儿染色体异常的风险随孕妇年龄的增长而增加，其原因可能是孕妇年龄增大，卵子不同程度老化、受精卵在细胞分裂过程中也易发生染色体异常。本研究中，共有23 位孕妇具有年龄相关信息，其中13位孕妇的年龄≥35岁，约占56.52%。然而22号染色体三体嵌合的发生是否与孕妇年龄增长相关，仍需积累更多的数据。1991年，Abdelmoula等报道22号三体嵌合病人以女性居多。在本研究中，17位病人为女性，约占65.38%（17/26），主要表型为卵巢发育不良、原发性闭经等，部分男性病人表现为隐睾、阴囊发育不全、小睾丸等。截至目前，有关22号染色体三体嵌合病人的青春期发育及生育率，仍需积累大量数据。值得注意的是，2010 年Leclercq等报道了一例羊水及皮肤核型均为22号染色体三体嵌合、外周血核型为46，XX的病人，其产前超声并无明显异常，出生后也无发育迟缓，4岁时智力及发育正常，提示22号染色体三体嵌合病人的智力发育具有差异性，这可能与染色体三体嵌合部位及比例有关。

本病例的研究尚有未完善之处：后期随访到该病人已于孕24周在外院引产，并未对引产胎儿进行解剖学及不同组织部位的遗传学检测，且孕妇夫妇双方拒绝进行外周血核型的检测。有关染色体嵌合比例的问题，往往因检测方法不同而有所差异，临床遗传咨询时应结合超声等影像学检查结果，充分告知该项检测结果及局限性，根据知情选择及充分告知的原则，由病人夫妇自行决定。