氯吡格雷联合阿司匹林用于小儿川崎病抗血小板治疗的临床效果与安全性

姜大明，李博宁，刘琮

小儿川崎病(KD)是一种可累及冠状动脉的全身中小血管型炎性疾病，5岁以下男童为该疾病高发群体，且地区与种族差异亦使该病发病率有所不同。近年来，伴随该病发病率在各发展中国家后天性心脏病发病中的占比越来越大，受到的关注度也越来越高[1]。目前，临床上尚未就KD具体病因有统一的结论，但诸多流行病学数据显示该病发病与感染、遗传等因素相关[2-3]。阿司匹林是目前临床最常用的一种抗血小板聚集药物，但应用该药的患儿依然有可能因冠状动脉血栓出现急性冠状动脉狭窄或心肌梗死[4]。氯吡格雷同为临床常用抗血小板聚集类药物，抗血小板聚集效果值得肯定。研究证实其与阿司匹林联用于预防冠脉支架患者血栓形成效果理想，但2种药物联用于小儿KD治疗的相关研究并不多见[5]。本研究观察氯吡格雷联合阿司匹林用于小儿KD抗血小板治疗的临床效果与安全性，总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月1日-2019年12月31日深圳市儿童医院收治的小儿KD患儿100例，依照随机数字表法分为双嘧达莫组和氯吡格雷组，各50例。双嘧达莫组男37例，女13例；年龄1～4(2.35±0.64)岁；发热时间6～15(6.34±1.35)d；病程6～16(7.05±1.64)d；冠状动脉危险分级：Ⅲ级32例，Ⅳ级18例；无血栓37例，有血栓13例。氯吡格雷组男39例，女11例；年龄1.5～5(2.34±0.56)岁；发热时间5～16(6.37±1.27)d；病程7～17(7.11±1.53)d；冠状动脉危险分级：Ⅲ级29例，Ⅳ级21例；无血栓35例，有血栓15例。2组患儿临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患儿家长已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：患儿发热>5 d，抗生素治疗无效。同时患儿临床诊断符合以下条件3项以上：双眼结膜有非渗出充血；唇与口腔发生病变；多形性皮疹；四肢末端明显改变；颈部淋巴结呈现为非化脓肿大。冠状动脉危险程分析Ⅲ级或Ⅳ级：Ⅲ级为1支以上冠状动脉中小型存在冠状动脉瘤，6～8周仍异常；Ⅳ级为1个以上的大型或者巨大型冠状动脉瘤或单支冠状动脉出现多个冠状动脉瘤，但无冠状动脉阻塞。排除标准：意识、认知方面存在严重障碍者；合并呼吸衰竭者；自身有原发心血管病症者；对本研究相关药物过敏者；拒绝参与此次研究者。

1.3 方法 2组患儿急性期均予人免疫球蛋白(pH4)[上海莱士血液制品股份有限公司生产，国药准字S10980061，规格：2.5 g/瓶(5%, 50 ml)]2 g/kg静脉注射，并予阿司匹林肠溶片(神威药业集团有限公司生产，国药准字H13023716)30～50 mg·kg-1·d-1控制炎性反应，并配合对症治疗。

待患儿发热消退48～72 h后，双嘧达莫组予阿司匹林3～5 mg·kg-1·d-1、双嘧达莫3～5 mg·kg-1·d-1口服，连续治疗3个月；氯吡格雷组予硫酸氢氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie生产，国药准字J20180029)1 mg·kg-1·d-1，每天1次口服，单日最高剂量≤75 mg，阿司匹林用法用量同双嘧达莫组，连续治疗3个月。

1.4 观察指标 比较2组患儿治疗有效率，治疗前后患儿实验室指标[白细胞(WBC)计数、中性粒细胞(N)比例、血小板(PLT)计数]变化、冠状动脉危险分级变化、冠状动脉血栓改善情况及不良反应发生情况。

1.5 疗效评定标准 根据患儿冠状动脉血栓体积与数量对其抗血小板药物治疗效果进行评定：(1)有效：治疗后患儿血栓体积明显缩小，数量减少；(2)无效：治疗后患儿血栓体积与数量均无变化甚至出现新血栓，且出现狭窄、心肌缺血及心肌梗死等状况。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 治疗后，氯吡格雷组患儿总有效率为84.00%(42/50)，双嘧达莫组为78.00%(39/50)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.585，P=0.444)。

2.2 实验室指标比较 治疗前，2患儿的WBC、N及PLT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患儿WBC、N及PLT水平均较治疗前明显降低(P<0.01)，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患儿实验室指标比较

2.3 冠状动脉病变危险分级比较 治疗前，2组患儿冠状动脉病变危险分级比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患儿冠状动脉病变危险分级情况均有明显改善，但组间比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患儿冠状动脉病变危险分级比较 [例(%)]

2.4 冠状动脉血栓情况比较 治疗前，2组患儿冠状动脉血栓情况比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组冠状动脉血栓患儿例数明显减少，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患儿冠状动脉血栓情况比较 [例(%)]

2.5 不良反应比较 氯吡格雷组患儿不良反应总发生率为6.00%，双嘧达莫组为10.00%，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.136，P=0.712)。见表4。

表4 2组患儿不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

小儿KD属于全身血管炎性反应综合征，可同损伤到患儿的冠状动脉及各类中小型动脉，虽然目前该病的病因并不清楚，但多认为该病的主要病因为出血小板源性血管活性介质导致血管通透性增加，致使血小板过量聚集和沉积，且有研究显示，在疾病急性期，血小板从病变冠脉通过时，会因血流动力学出现改变而被激活，并长期存在于疾病恢复期，黏附聚集在被损伤的血管内皮中，最终形成血栓。因此，对于小儿KD，特别是冠状动脉危险分级在Ⅲ级以上的患儿，均有冠脉形成血栓、心肌梗死的发生风险，需要长期接受抗血小板聚集治疗[6-8]。

有研究指出，小儿KD处于急性期时，采用IVIG冲击可有效减轻患儿的血管炎性反应，但在疾病恢复期进行抗血小板聚集，则是预防冠脉血栓形成的关键[9]。阿司匹林是目前临床上KD恢复期治疗最常用的一种抗血小板聚集类药物，该药可以利用乙酰化环氧合酶(COX)-1丝氨酸530，以不可逆转方式对血管内皮细胞前列腺素I2 (PGI2)进行抑制，同时阻止血小板产生血栓素A2(TXA2)。临床上为了增强抗血小板聚集治疗效果，多以小剂量的阿司匹林联合双嘧达莫同时开展抗血小板聚集，但在实际的临床依然有小部分患者因为冠脉血栓出现急性冠脉狭窄和心肌梗死，而有研究指出，依据患儿冠状动脉的受损情况合理使用阿司匹林与氯吡格雷联合进行抗血小板聚集治疗，可有效预防形成冠脉血栓[10-12]。

氯吡格雷是临床常见的一种肝药物代谢酶，该药能通过不可逆性选择方式，抑制二磷酸腺苷(ADP)受体和血小板受体发生结合，防止结合后活化ADP参与蛋白 GPⅡb/Ⅲa复合物介导，进而防止血小板发生凝集，与阿司匹林联合用于成年缺血性卒中与急性冠状动脉综合征治疗均可得取良好疗效[13-14]。近年来，虽然美国相关的医学研究报告提出，小儿复杂先天性或缺血性心肌病、KD等使用氯吡格雷治疗的频率与10年前相比已上升15倍左右，但氯吡格雷用于未成年人抗血小板聚集治疗的报道则较少，其疗效与安全性均尚待研究进一步证实[15]。

本研究结果显示，氯吡格雷组患儿治疗总有效率为84.00%，双嘧达莫组为78.00%，组间比较差异无统计学意义；治疗后，2组患儿WBC、N及PLT水平均较治疗前明显降低；2组患儿冠状动脉病变危险分级情况均有明显改善；2组冠状动脉血栓患儿例数明显减少；氯吡格雷组患儿不良反应总发生率为6.00%，双嘧达莫组为10.00%，组间比较差异无统计学意义。提示阿司匹林联合氯吡格雷用于小儿冠状动脉血栓抗血小板聚集治疗效果良好，可有效减轻患儿冠状动脉病变危险程度，同时能预防和改善患儿的冠状动脉血栓情况，其治疗效果与成人治疗效果一致。由此可见，氯吡格雷与阿司匹林联合使用可以作为抗血小板聚集治疗与冠脉血栓形成预防的一种新型治疗方案，特别针对危险分级处于Ⅲ～Ⅳ级与冠脉血栓形成的KD患儿，且此方案不会增加药物不良反应发生风险。但考虑到本研究观察期较短，样本量较小，对于2种药物联用的长期疗效与安全性仍有待进一步研究印证。

综上所述，氯吡格雷联合阿司匹林用于小儿KD抗血小板治疗的效果良好，药物不良反应发生风险低，可作为此类疾病治疗的选择方案。值得临床进一步深入研究及推广应用。