某院静脉药物调配中心抗肿瘤药物不合理医嘱分析

葛晶晶，李官政，李敏，顾卫平

近年来，恶性肿瘤发病率的不断增高，成为了需要全球共同面对的一个公共卫生问题。据研究表明，全球范围内，预计恶性肿瘤的发病率将在2018-2040年从1 700万人上升至2 600万人，这些患者很大一部分可能会从化疗中获益，其中中国将在2040年成为化疗需求量最大的国家，占全球化疗总需求量的25%[1]。由此可见，化疗仍是中国乃至全球在治疗恶性肿瘤方面最主要、最普适的治疗方法之一。其中静脉滴注又是化疗最主要的给药方法。静脉药物调配中心作为承担全院抗肿瘤药物长期医嘱与临时医嘱调剂的科室，通过药师的实时审核，及时干预，科学调配，可有效地避免抗肿瘤药物用药错误的发生。笔者对医院2019年静脉药物调配中心药师实时审核出的抗肿瘤药物不合理医嘱进行统计分析，为临床合理使用抗肿瘤药物提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2019年山东第一医科大学第一附属医院静脉药物调配中心审方药师实时审核医嘱过程中发现的抗肿瘤药物不合理医嘱共356份。

1.2 分析方法 依据药品说明书、《新编药物学(第16版)》《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》《常用注射剂配伍宜忌表》及相关文献查阅，采用回顾性分析方法，对不合理医嘱进行分类统计，并进行合理性评价。

2 结 果

2.1 抗肿瘤药物不合理医嘱临床科室分布情况 医院有14个临床科室出现过抗肿瘤药物不合理使用的情况，共356份不合理医嘱。其中肝胆外科不合理医嘱份数最多，共116份(32.58%)；其次为胸外科，共78份(21.91%)；二者共占2019年抗肿瘤药物不合理医嘱总份数的54.49%。见表1。

表1 不合理医嘱的科室分布

2.2 抗肿瘤药物不合理医嘱类型分布情况 本次收集的356份抗肿瘤药物不合理医嘱中，不合理用药类型可分为5种。不合理医嘱类型中，出现频次最高的为浓度与溶媒量不适宜，共190份(53.37%)；其次为给药剂量不适宜，共150份(42.13%)。除此之外，还存在溶媒选择不适宜(1.97%)、操作失误(1.97%)及配伍不当(0.56%)3种类型。见表2。

表2 不合理医嘱的类型分布

2.3 浓度与溶媒量不适宜 经统计，浓度与溶媒量不适宜的不合理医嘱共190份，涉及17个品种，其中替加氟注射液不合理医嘱份数最高，共112份(58.95%)；其次为注射用盐酸柔红霉素，共43份(22.63%)，二者的不合理均因溶媒量少。其余浓度与溶媒量不适宜的用药情况见表3。

表3 浓度与溶媒量不适宜

2.4 给药剂量不适宜 给药剂量不适宜的不合理医嘱共150份，涉及3个品种，其中重组人血管内皮抑制素注射液不合理医嘱份数最高，共148份(98.67%)。其余给药剂量不适宜的用药情况见表4。

表4 给药剂量不适宜

2.5 溶媒选择不适宜 医嘱中溶媒选择不适宜情况见表5。

表5 溶媒选择不适宜

3 讨 论

3.1 浓度与溶媒量不适宜 统计结果表明此类不合理医嘱量最大。可见浓度与溶媒量的选择是临床医师使用抗肿瘤药物时最容易轻视的一个问题。合理的溶媒用量与配置后成品输液的终浓度可确保抗肿瘤药物在发挥疗效的同时保证其物理化学性质的稳定与临床用药的安全。溶媒量与浓度呈负相关，与滴注时间呈正相关。溶媒量过大时，血药浓度过低，无法达到治疗效果，同时输注时间延长会增加药物毒性，如注射用盐酸吉西他滨。溶媒量过少时，不但会导致配置后的成品输液中药物浓度过高，对静脉内膜产生刺激，增加化疗药物外渗的风险；还会导致滴注时间过快，累及人体多个器官，如注射用奈达铂与高三尖杉酯碱注射液。每种抗肿瘤药物对浓度、溶媒量及滴速均有不同的要求，药师在审核医嘱时应按照说明书严格把控，在说明书对溶媒量未作要求时，应该依据滴注时间来选择适宜的溶媒量，如氟尿嘧啶注射液要求滴注时间>6～8 h,故而应选用500 ml的溶媒。

除上述情况外，临床上常见的浓度与溶媒量不适宜的用药还有：(1)替加氟为氟尿嘧啶的前体药物，虽然滴速在说明书中并未作出明确规定，但其应与氟尿嘧啶相似，滴注时间应>6 h，临床在使用替加氟注射液时常选用的溶媒量为250 ml，与说明书中规定的用500 ml溶媒稀释量不符时，在滴注时间上也无法达到要求。(2)Pérez等[11]报道称，根据外渗药物造成的潜在伤害的程度不同将抗肿瘤药物分为“发疱性”“刺激性”及“非发疱性”3种。其中发疱性化疗药物与强刺激性化疗药物即使在正常用法用量下使用也会引起局部反应，倘若成品输液浓度过高则会引起外渗，给患者造成不可逆的伤害。此次研究中的注射用盐酸柔红霉素为发疱性化疗药物；强刺激性化疗药物有注射用奥沙利铂、注射用紫杉醇脂质体、多西他赛注射液及依托泊苷注射液。以上5种抗肿瘤药物在使用过程中均出现了终浓度过高的不合理使用情况。(3)医院单克隆抗体药物有贝伐珠单抗注射液、利妥昔单抗注射液与注射用曲妥珠单抗，临床出现过未按说明书中要求的浓度或溶媒量对这3种药物进行使用的情况。单克隆抗体药物为大分子蛋白质，浓度与溶媒量的不适宜可增加患者发生过敏样反应或其他超敏反应的风险。(4)对于说明书中明确规定溶媒量及滴速的药物，应严格按照要求使用，可减少不良反应的发生，如重组人血管内皮抑制素注射液、唑来膦酸注射液、注射用异环磷酰胺及注射用盐酸伊立替康。

3.2 给药剂量不适宜 抗肿瘤药物剂量的确定通常是以药品说明书与指南为标准，根据患者的体质量(kg)与体表面积(m2)来进行个体化给药。经统计，医院抗肿瘤药物给药剂量不适宜出现频次最高的药物为重组人血管内皮抑制素注射液。重组人血管内皮抑制素注射液作为血管生成抑制类生物制品，具有靶向性且无细胞毒性，在临床上与化疗药物联合使用治疗恶性肿瘤疗效显著。临床使用该药时常给予日剂量30 mg，与说明书中规定用量不符。虽然30 mg并非重组人血管内皮抑制素注射液的最大耐受剂量(MTD)，但从药物经济学的角度出发，此种超说明书用药会造成药品浪费，加重患者经济负担，无形中也增加了临床用药风险。伊班膦酸钠注射液在临床上常用于骨转移癌痛患者的治疗，说明书规定用量≤4 mg，临床使用该药时存在超剂量使用的情况，且随着剂量增加，其抑制骨更新代谢的强度也随之增加，且可见该药在正常用法用量下出现以发热为主的不良反应。

3.3 溶媒选择不适宜 静脉用药配置后成品输液的稳定性考察是医院药学方兴未艾的一个研究课题。成品输液的物理化学性质稳定是保证临床用药安全有效的重要因素，其中用于复溶或扩溶药品的溶媒的选择正确与否是关键。药品与溶媒配伍后的相容性会直接影响成品输液的质量，抗肿瘤药物与溶媒的理化性质方面的药学知识是临床医师的盲区，因此用药时会出现溶媒遴选的错误。高三尖杉酯碱注射液选用0.9%氯化钠注射液作溶媒会使致敏物质增加而引起变态反应，因此应选用5%葡萄糖注射液稀释；注射用奈达铂不宜与pH<5的酸性溶液配伍，因此只能选用0.9%氯化钠注射液作溶媒；与0.9%氯化钠注射液配伍后会使注射用奥沙利铂稳定性降低，含量减少，因此推荐注射用奥沙利铂与5%葡萄糖注射液配伍使用；注射用盐酸吉西他滨用葡萄糖注射液做溶媒易导致药物降解破坏或产生沉淀，因此只能选用0.9%氯化钠注射液来稀释。

3.4 操作失误 多为临床医师在使用卡铂注射液、注射用顺铂、氟尿嘧啶注射液、注射用紫杉醇脂质体及多西他赛注射液(艾素)时出现操作失误，主要表现为重复给药、溶媒用量错选、药品未与溶媒组合3种。重复给药等问题会造成极大的用药安全隐患，如以上5种药物在医院高警示药品目录中均属于C级高警示药品，细胞毒性抗肿瘤药物重复给药会造成药物毒性的叠加，给患者造成不可逆的药物损伤。

3.5 配伍不当 甲氨蝶呤注射液是医院抗肿瘤药物不合理医嘱中唯一一种出现与其他药物在同一袋输液中配伍使用的药物。笔者推测出现这一问题的原因在于使用甲氨蝶呤注射液后会引起患者血中尿酸水平升高，化疗过程中需碱化尿液，故而出现了上述不合理配伍使用的情况。笔者查阅相关文献发现，甲氨蝶呤与多种药物存在配伍禁忌，因此药师应建议甲氨蝶呤注射液应单独使用[12]。

综上所述，医院抗肿瘤药物的使用存在一定的不合理性，针对这一问题，笔者认为可以从以下5个方面持续改进：(1)加强干预。审方药师发现不合理医嘱后应实时与临床医师沟通，告知其不合理原因，给予示警，并提出合理的修改意见。(2)加强审核。除了对长期医嘱进行常规的适应性审核外，审方药师可以以病区为试点，尝试开展用药医嘱的循环审核。(3)加强学习。抗肿瘤药物的药学信息更新很快，审方药师除了熟练掌握说明书及指南的内容外，还应阅读工具书及相关文献夯实自身业务能力。对于抗肿瘤药物常见不合理类型，审方药师在对其整理汇总后，组织科室集中学习讨论并分析，实现对抗肿瘤药物调剂过程中的多个环节实施不合理医嘱的拦截。(4)建立健全审方软件，对不合理医嘱进行初筛，缩短时间成本，提高工作效率，实现以人工为主，软件为辅的医嘱审核模式。(5)开展新型药学服务。除了延续传统的发放资料、开办讲座与临床的医护人员进行沟通交流外，还可以充分运用自媒体，如开设公众号、拍摄vlog与短视频等进行用药教育与药学科普。这一转型不但使药学变得有趣，使宣讲变得生动，在时间地点上也变得更加的灵活机动，方便于药学服务的开展。