肝细胞肝癌患者MRI特征在鉴别异常凝血酶原状态中的价值

汪晟 郑永飞 郑海澜 王录兵 黄丹江

肝细胞肝癌发病率居全球恶性肿瘤的第6位，其术后5年复发率高达40%～70%[1]。血清异常凝血酶原又称维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白质（protein induced by Vitamin K absence or Antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），作为一种标志物已开始应用于肝细胞肝癌的检测，并初步显示了优越性，对早期肝细胞肝癌的诊断效果优于甲胎蛋白，并且对肝细胞肝癌的生物学行为如微血管侵犯有重要的预测价值[2-7]。在临床实践中，肝细胞肝癌主要通过影像学方法如动态增强CT和MRI等进行诊断和疗效评估，MRI诊断肝细胞肝癌优于CT[8]。本研究比较PIVKA-Ⅱ阳性和阴性的肝细胞肝癌患者MRI特征的差异，旨在进一步认识PIVKA-Ⅱ阳性肝细胞肝癌的MRI特征，为PIVKA-Ⅱ阳性肝细胞肝癌患者的诊治提供更多影像学依据。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2018年1月至2020年2月台州市第一人民医院确诊的91例肝细胞肝癌患者资料，其中男 79例，女12例；年龄36～84岁。纳入标准：（1）病理检查诊断均为肝细胞肝癌[8]，包括首次确诊及术后复发；（2）均行MRI平扫和增强检查；（3）均行PIVKA-Ⅱ检测；（4）PIVKA-Ⅱ检测前后2周内行MRI平扫和增强检查，并且间隔期未进行治疗。排除标准：（1）肝细胞肝癌为其他部位恶性肿瘤转移；（2）有可能影响PIVKA-Ⅱ检测结果的相关疾病或使用相关药物（如维生素K和华法林）。根据PIVKA-Ⅱ水平分为PIVKA-Ⅱ阳性组 45例（PIVKA-Ⅱ＞32.01 mAU/ml）和 PIVKA-Ⅱ阴性组46例（PIVKA-Ⅱ≤32.01 mAU/ml）。本研究经本院医学伦理委员会审批同意（审批号：2020-KY002-01），患者及家属均知情同意。

1.2 PIVKA-Ⅱ水平检测 抽取患者静脉血2 ml，离心分离后留取血清。采用全自动免疫分析仪（美国雅培公司）检测PIVKA-Ⅱ水平。

1.3 MRI检查 MRI腹部增强检查均采用德国西门子1.5 T扫描仪，使用体部相控阵线圈。标准成像方案包括同相和反相T2加权成像、T1加权成像、弥散加权成像（DWI）及表观扩散系数（ADC）。以 2 ml/s速度静脉注射0.2 mmol/kg钆喷酸葡胺或0.1 mmol/kg钆贝葡胺，然后注入0.9%氯化钠注射液冲洗。分别在注射后22、60、180 s行动脉期、门静脉期和延迟期扫描。若注射钆贝葡胺则追加一个90 min期，序列扫描时间为18 s。

所有影像均由1位放射科主治医师和1位主任医师分析，并进行诊断，以一致意见评价MRI表现。评价指标包括：肿瘤最大径、肿瘤边缘有无局部突出、有无包膜、MRI平扫信号强度值、动脉期强化率[（动脉期信号强度值－平扫信号强度值）/平扫信号强度值]×100%、门静脉期强化率[（门静脉期信号强度值－平扫信号强度值）/平扫信号强度值]×100%、门静脉期廓清率[（动脉期信号强度值－门静脉期信号强度值）/（动脉期信号强度值－平扫信号强度值）]×100%、DWI是否呈“靶征样改变”[DWI显示肿瘤边缘高信号而中央低信号（图1a）]、ADC 值（图 1b）、强化模式是否“快进快出”[即动脉期病灶信号强度值高于周围正常肝实质（图1c），而门静脉期病灶信号强度值低于周围正常肝实质（图1d）]。考虑到肿瘤中间出现液化或坏死可能性较周围更大，故取肿瘤边缘组织的非液化、坏死区域内（动脉期有强化且DWI呈高信号）不同位置测量ADC 3次，每次面积约25～35 mm2，同时避开胆管、粗大血管等，取3次的均值。

1.4 观察指标 观察并比较两组患者的年龄、发病情况（首发或者复发）、甲胎蛋白、肿瘤最大径、ADC值、MRI平扫信号强度值、动脉期强化率、门静脉期强化率、门静脉期廓清率、肿瘤边缘有无局部突出、肿瘤边缘有无包膜、DWI有无靶征样改变。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。应用单因素以及多因素logistic回归分析肝细胞癌患者PIVKA-Ⅱ阳性的影响因素（多因素logistic回归采用向后wald方法）。P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）阳性肝细胞肝癌患者术前MRI图像[a：弥散加权成像（DWI）呈“靶征样改变”，b值=800；b：表观扩散系数（ADC）较周围正常肝组织呈明显低信号；c：增强动脉期肿块周边组织明显强化，信号强度值高于周围正常肝实质；d：门静脉期可见肿块信号强度值明显低于周围正常肝实质，且肿块局部向后方突出（箭头所指位置）]

2 结果

2.1 两组患者一般资料和MRI检查的比较 所有患者MRI增强均表现为“快进快出”的强化模式。两组患者年龄、发病情况以及甲胎蛋白阳性比例、门静脉期强化率、门静脉期廓清率等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。PIVKA-Ⅱ阳性组肿瘤最大径、动脉期强化率及肿瘤边缘局部突出、DWI“靶征样改变”比例高于PIVKA-Ⅱ阴性组，ADC值低于PIVKA-Ⅱ阴性组，差异均有统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料和MRI检查结果的比较

2.2 PIVKA-Ⅱ阳性肝细胞肝癌患者MRI特征的影响因素分析 单因素分析发现，动脉期强化率、ADC值、肿瘤最大径、肿瘤边缘局部突出、DWI“靶征样改变”与肝细胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ阳性相关（均P＜0.05）。多因素分析发现，肿瘤最大径每增加一个单位，肝细胞肝癌患者发生PIVKA-Ⅱ阳性的风险增加0.130倍（OR=1.130，95%CI：1.055～1.211，P＜0.05）；ADC 值增加，肝细胞肝癌患者发生PIVKA-Ⅱ阳性的风险降低（OR=0.989，95%CI：0.983～0.995，P＜0.05）；与 DWI无“靶征样改变”的肝细胞肝癌患者相比，有“靶征样改变”的肝细胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ阳性的风险增加（OR=5.904，95%CI：1.336～26.096，P＜0.05），见表 2。

3 讨论

MRI在肝细胞肝癌的诊断中有重要作用，尤其是增强MRI和DWI序列的联合应用能显著提高肝癌的诊断准确性和特异性[9]。本研究结果表明，无论是PIVKA-Ⅱ阳性或阴性的肝细胞肝癌患者，其MRI增强都符合典型肝细胞肝癌“快进快出”的特点。然而，与PIVKA-Ⅱ阴性组相比，PIVKA-Ⅱ阳性组ADC值更低、肿瘤最大径更长、更易表现为肿块边缘局部突出。笔者在研究中发现ADC值越低，PIVKA-Ⅱ阳性风险越高，可能是因为ADC值的高低可代表肿瘤的生物学活性，反映肿瘤的组织学等级[10]，ADC值越低者恶性程度越高[11]。

有研究报道肿瘤大小可以预测微血管侵犯和组织学分级，并对肝细胞肝癌手术治疗方案的选择有重要意义[12]。董静肖等[13]发现肿瘤长径≥5 cm的血清PIVKA-Ⅱ水平显著高于肿瘤长径＜5 cm组；梁志银等[14]发现肿瘤最大径是肝细胞癌发生微血管侵犯的危险因素之一，本研究中，肿瘤最大径增加，PIVKA-Ⅱ阳性风险增加，与上述文献相似。

此前，Hu等[15]证实了DWI“靶征样改变”是预测CK-19阳性的肝细胞肝癌有价值的因素之一，同时也是小型胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC）的显著和独立变量的预测因子。本研究中，DWI呈现“靶征样改变”的肝细胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ阳性风险增加，可见CK-19与PIVKA-Ⅱ在MRI表现上有一定的相似性，但它们之间有明确无相关性尚有待进一步研究。

本研究发现肿瘤边缘局部突出者PIVKA-Ⅱ阳性风险增加，这一点与Kim等[16]认为的肿瘤边缘突出者更易发生微血管侵犯相似。但在本研究中，这一项仅在单变量分析中被视为与PIVKA-Ⅱ阳性相关，并不能证明这一特征在MRI上区分PIVKA-Ⅱ阳性与阴性的显著益处，可能是由于本项研究为回顾性研究，样本数量有限，同时存在选择性偏倚，需要更大样本量的研究。

有学者研究发现，孤小动脉的数量随病理组织分级由高分化到中分化增多，而由中分化到低分化后逐渐减少[17]，可见低分化的肿瘤强化幅度比中分化肿瘤更低。本研究发现肿瘤组织动脉期强化率越低，PIVKA-Ⅱ阳性的风险越高，本研究结果与上述文献相似，但这一项仅在单变量分析中被视为有意义，因此需要更大的样本量进行验证性研究。

本研究尚存在以下不足：首先，由于本研究是回顾性研究，且样本量少，无法避免选择性偏倚。其次，由于手术样本量不足、随访时间短、观察终点发生数少等限制，故本研究并没有评估微血管侵犯与预后的相关程度。但本研究探索了PIVKA-Ⅱ阳性的肝细胞肝癌患者MRI特征，将为PIVKA-Ⅱ阳性的肝细胞肝癌患者的诊治提供更多影像学依据。

表2 肝细胞癌患者PIVKA-Ⅱ阳性影响因素分析

综上所述，PIVKA-Ⅱ阳性与PIVKA-Ⅱ阴性的肝细胞肝癌在MRI动态增强模式上表现一致，但其ADC值、肿块大小、DWI靶征样改变有助于鉴别PIVKA-Ⅱ阳性或阴性。