围术期血小板减少患者的药学监护

丁英龙，秦琼，谢诚，薛领，周玲*（. 苏州大学附属第一医院心脏大血管外科，江苏 苏州 5006；. 苏州大学附属第一医院药学部，江苏 苏州 5006）

围术期出现血小板减少，可增加缺血和出血并发症的风险，心脏手术后患者血小板减少发病率较其他手术或内科疾病高。在引起围术期血小板减少的原因中，除免疫因素导致的血小板破坏外，还存在与治疗相关的药物因素、心肺转流（cardio pulmonary bypass，CPB）以及进行主动脉球囊反搏仪（intra-aortic balloon pump，IABP）置入等，围术期血小板减少的治疗也有其特殊性[1]。其中，肝素诱导的血小板减少症（heparin Induced thrombocytopenia，HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的，由抗体介导的肝素不良反应，以血小板减少、伴或不伴血栓形成为主要临床表现[2-3]。因此，早期诊断术后HIT、积极干预可减少并发症的发生。

近年来，随着低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）在临床上广泛使用，HIT 伴血栓形成的病例也逐年增加，相关病死率高达5%～10%[4]。HIT 的实验室诊断是基于免疫测定法检测HITab 的存在，并证明该抗体在功能测试中诱导血小板聚集。对于HIT 伴血栓形成患者，一方面血小板计数较低，出血风险较高；另一方面处于高凝高血栓风险状态，需要积极抗凝，预防血栓形成，给临床带来极大诊疗困扰，也给药学监护工作增加了难度。市场上非肝素抗凝剂种类繁多且临床适用阶段不同，并无规范诊疗策略。现有研究已涉及新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOACs）、血浆置换及免疫抑制治疗，具体方法的选择需基于多学科的共同评估[5]。笔者通过在院内对HIT 患者进行药学监护，探讨临床药师在HIT 患者治疗中的监护要点，以进一步提高药物治疗的安全性和有效性。

1 HIT 患者的药学监护及实例

1.1 肿瘤患者围术期药学监护

因恶性肿瘤接受大手术的患者在住院期间给予肝素类药物预防性抗凝，是临床上公认的治疗方案，治疗肿瘤相关深静脉血栓多使用普通肝素（UFH）、LMWH 或磺达肝癸钠。LMWH 用于恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE）的初期治疗，疗程至少6 个月[6]。临床上一旦确诊或高度疑似HIT应立即停用肝素并使用非肝素抗凝剂替代抗凝治疗，初始治疗阶段主要使用达肝癸钠替代抗凝治疗[5，7]。因此，在对HIT 伴血栓形成肿瘤患者进行药学监护的过程中，临床药师应关注肝素治疗的适度应用，监护HIT 发生的同时，防止血栓形成的发生和加重。

监护实例1：患者，女性，72 岁，身高156 cm，体质量49 kg，主因体检发现右上肺占位3个月余入院。入院后，在全麻下行胸腔镜下肺肿瘤切除术（右上），术中快速病理提示右上肺腺癌。术后第3日，血小板计数为 172×109·L－1。术后第4日，患者如厕时突发晕倒。增强CT示：肺动脉栓塞；右侧胸腔积液。右肺动脉下支分别行尿激酶0.9%氯化钠注射液（尿激酶用量10 万单位）灌注消融，血管通畅度较前明显改善。患者因病情危重，出现少尿，尿量＜20 mL·h－1↓，查生化提示肝肾功能急性损伤。考虑肺循环障碍引发的急性心源性肝肾脏器损伤，患者病情危重，转至ICU，行连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。同时，予那屈肝素钙注射液 4100 AxaIU sc q12 h。术后第5日，患者血小板开始减少，血小板计数谷值为 34×109·L－1↓。术后第6日，免疫全套检查结果提示，IgG 抗体检测阴性，排除HITⅡ型，考虑该患者为多种混杂因素情况下的血小板减少。患者4Ts 评分[5]得5 分，为中度HIT 可能性。考虑本院药品可及性，药师建议行CRRT时停用肝素，使用枸橼酸钠体外抗凝；考虑患者重度肾功能不全，停用那屈肝素钙，更换为依诺肝素注射液0.4 mL sc qd。术后第14日，患者血小板计数恢复正常为112×l09·L－1。

1.2 PCI 患者围术期药学监护

随着经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI） 的不断推广以及IABP 的广泛应用，围术期给予肝素或低分子肝素以及抗栓治疗引发的HIT 发生率逐渐增加[8]。PCI 术可损伤血管内皮，导致斑块破裂并释放组织因子入血，激活凝血系统、凝血酶和血小板活化，易形成血栓，术后常需抗血小板治疗。由于IABP 需较长时间在体内放置球囊及肝素化，易出现感染、出血、血小板减少、肢体缺血、栓塞等并发症。对重度血小板减少的患者应暂停抗血小板药物。但是，单纯早期停用肝素而不用其他药物替代治疗，其临床效果不佳[9]。临床药师应密切关注其血小板的动态变化，并熟练掌握各种替代抗栓药物的适应证和抗栓治疗的时机。

监护实例2：患者，男性，50 岁，因胸痛1 d，加重2 h 急诊入院。入院后行PCI 术和IABP 术，术前血小板计数174×109·L－1，术后给予低分子肝素5000 U sc q12 h 抗凝治疗及肝素注射液封管，同时予阿司匹林100 mg po qd 和替格瑞洛90 mg po bid 双联抗血小板治疗，血常规示血小板计数22×109·L－1↓。患者4Ts 评分得4 分，提示HIT 中度可能，立即停用肝素类相关药物。术后第1日，复查血小板计数两次为15×109·L－1↓及9×109·L－1↓。术后第2日，复查血小板17×109·L－1↓，停止IABP 术，停用阿司匹林和替格瑞洛。血栓弹力图示：凝血因子活性（R）4.6 min ↓，纤维蛋白原功能（K）3.2 min ↑，血小板聚集强度（MA）43.1 min ↓，DIC 组套：D二聚体1.21 μg·mL－1↑，提示患者凝血功能正常，期间无血栓和出血现象。术后第4日，阿司匹林和替格瑞洛继续使用。术后第7日，血小板恢复至143×109·L－1，未再出现血小板减少。术后第8日，再次行PCI 术处理其余狭窄血管。考虑肝素诱导患者血小板减少可能，药师建议改用比伐卢定1.75 mg/（kg·h）术中抗凝，术后血小板计数正常，继续予阿司匹林100 mg po qd 和替格瑞洛90 mg po bid 抗血小板治疗。

监护实例3：患者，男，60 岁，主因反复活动后胸闷10 余年，加重3 d 急诊入院。1年前曾于外院行冠状动脉造影术（coronary artery angiography，CAG），术中示单支血管狭窄50%，出院后未规律服药。既往否认有血液病史。入院3 d 前外院查血常规未见明显异常，血小板计数 189×109·L－1。入院后诊断为急性心肌梗死（Killip Ⅰ级），急诊行CAG ＋经皮冠状动脉腔内血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）， 术中予以肝素6000 U 和替罗非班10 mL qd 动脉注射＋60 mL qd ivgtt。术后1 h 查血常规示血小板计数1×109·L－1↓，考虑药物导致血小板减少可能，同时予输注1 单位血小板。替罗非班诱导的血小板减少发生率为0.1%～2%，一般于首次应用药物几小时后出现严重的血小板减少。替罗非班相关的血小板减少症均属于免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocyte penicpurpura，ITP），患者的临床症状不符合替罗非班导致的血小板减少。3 h 后复查血常规示血小板计数 30×109·L－1↓，患者4Ts 评分得4分，提示HIT 中度可能，停用肝素相关药物。术后第1日，查血常规示血小板计数36×109·L－1↓，予阿司匹林100 mg po qd 抗血小板治疗。术后第2日，查血常规示血小板计数 39×109·L－1↓。术后第3日，查血常规示血小板计数 56×109·L－1↓。术后第4日，予氯吡格雷75 mg po qd 双联抗血小板治疗。术后第6日，行CAG ＋PCI，考虑肝素诱导患者血小板减少可能，药师建议术中予比伐卢定1.75 mg/（kg·h）抗凝治疗，术后查血常规示血小板计数 183×109·L－1。第2 次术后第1日，查血常规示血小板计数 247×109·L－1，第2日，查粪常规潜血阴性，病程中患者无明显出血表现。

2 讨论

2.1 HIT 伴血栓形成患者的药学监护要点

高龄、肿瘤、多个器官功能不全或衰竭、合并感染、抗菌药物使用，任何一种情况都可能导致血小板计数下降[10]。因此，大多数HIT 患者属于多种混杂因素情况下的血小板减少[5]。患者临床转归，与及时制订有针对性的药学监护有关，包括抗凝方案制订、抗凝时机评估、肝肾功能衰竭后药物剂量以及用药安全几个方面。

监护要点：① 如果肝素治疗中发生血小板减少，应该考虑使用另一种不同类型的抗凝药物进行替代；② 如果没有可替代的药物，而又必须使用肝素，可以考虑使用低分子肝素；③ 如果选择低分子肝素，至少每日监测一次血小板计数，并尽早终止治疗，因为首发血小板减少症的患者在替代治疗后病情可以继续发展。

一项对比枸橼酸盐与肝素在连续性肾脏替代中的安全性和有效性meta 分析[11-12]：全身或局部肝素抗凝的成本低，过量可用鱼精蛋白拮抗，但是HIT的风险增高。局部应用枸橼酸抗凝与全身或局部肝素抗凝相比，在延长滤器时长和降低出血风险方面有明显的优势。故枸橼酸更加适用于HIT 患者CRRT抗凝剂替代物。未来应注重CRRT 设备以及导管材质的开发，减少或避免治疗过程中使用抗凝药物。

2.2 HIT 伴抗血小板治疗患者的药学监护要点

在患者PCI 术后抗血小板治疗时，临床药师应密切观察患者的血小板计数变化，及时采取相应治疗措施，谨防HIT 的发生。HIT 诊断明确时，应停用肝素。阿司匹林和替格瑞洛引起的血小板减少多发生于服药两周内，且常伴随白细胞/中性粒细胞减少。2017年ESC《ST 段抬高型急性心肌梗死管理指南》推荐HIT 拟行PCI 患者首选比伐卢定抗凝[13]。PCI 术后疑似HIT 患者，在阿加曲班或比伐卢定替代治疗的同时，短期内联合血小板GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂可增加抗凝效果，且安全性未受影响[14-15]。

监护要点：① 比伐卢定常用于急性期抗凝，长期使用易形成抗体，引发过敏反应及严重出血事件，需警惕药物相关不良反应的发生；② 熟悉导致血小板减少的药物种类，排除其他药物导致血小板减少。参照2017年中国《肝素诱导的血小板减少症专家共识》，对围术期HIT 的药学监护要点进行总结，如表1 所示。

表1 围术期血小板减少患者的药学监护路径

3 结语

对于围术期患者，若并发血小板减少，将导致患者住院时间延长、死亡风险大大提高。早期准确诊断HIT 并及时干预一定程度上有助于控制疾病发展，最佳管理策略需多学科协作为患者制订个体化治疗方案。临床药师应关注患者血小板水平、感染指标、肝肾功能以及血栓进展情况，了解血小板的形成机制、危险诱发因素及预防措施，结合患者具体情况，参与制订合理的抗凝和抗血小板治疗方案，以达到对HIT 的预防和有效治疗，为临床患者提供优质的药学服务。