钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病患者蛋白尿影响的系统评价

张 欣，杨鹏飞，胡玉栋，袁 欣，廖晓辉

(重庆医科大学附属第二医院肾内科 400010)

2型糖尿病是世界范围内的健康问题，2019年全球糖尿病患病率约为9.3%(4.63亿人)，预计到2030年将上升至约10.2%(5.78亿人)，到2045年将上升至约10.9%(7亿人)[1]。糖尿病肾病是2型糖尿病的常见并发症之一，临床上以持续清蛋白尿或(和)肾小球滤过率进行性下降为主要特征，约42.3%的糖尿病患者出现该并发症[2-3]，其也是导致终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)近几十年在全球范围内大量增加的主要原因之一[4]。有大型临床研究的荟萃分析提示，在其他肾脏疾病标志物不变的情况下，减少30%的蛋白尿可能使ESRD的发生风险降低约30%[5]。同时蛋白尿的增多是影响2型糖尿病患者心血管和肾脏预后的独立危险因素，与全因死亡率及心血管和肾脏联合终点(包括心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心力衰竭住院治疗及开始透析、基线血清肌酐的加倍等)之间有明确的相关性[6-8]。因此，降蛋白尿的治疗在2型糖尿病肾病患者中尤为重要。结合2019年美国糖尿病学会临床指南，目前针对糖尿病患者蛋白尿的治疗方式仍是依靠肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAS)抑制剂，包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制剂是一种新型的降糖药物，通过阻断肾脏近端小管中葡萄糖的重吸收，提高尿糖的葡萄糖排泄，以非依赖胰岛素的方式改善血糖水平[9]，其对心血管的益处及对肾脏结局的改善均有大型的临床试验予以证明[10]。现已有不少临床研究提示，SGLT2抑制剂对降低2型糖尿病患者蛋白尿有显著效果，本文主要就SGLT-2抑制剂针对2型糖尿病患者蛋白尿的影响作一系统评价，旨在为2型糖尿病患者针对蛋白尿的治疗提供更可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“empagliflozin”“dapagliflozin”“canagliflozin”“sodium-glucose co-transporter 2(SGLT-2)”“diabetic nephropathy(DKD)”“proteinuria”“albuminuria”“urinary albumin to creatinine ratio(ACR、UACR)”为检索词，检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库收录的从建库至2020年3月发表的关于SGLT-2抑制剂对蛋白尿影响的相关文献。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：(1)针对确诊2型糖尿病的成年患者的研究；(2)文献中有SGLT2抑制剂针对患者蛋白尿的疗效评价；(3)随机对照试验(RCT)。排除标准：(1)排除针对同一研究重复报道的文献；(2)非英文文献；(3)无法获取全文的文献。

1.3 文献筛选和资料提取

由两名研究者独立对文献进行筛选，意见出现不一致时讨论解决，以降低误排率，提高准确性。由两名研究者对纳入文献中的资料进行提取：(1)患者基本信息，包括性别、年龄、基础药物治疗等；(2)临床资料，包括体重指数(BMI)、估算的肾小球滤过率(eGFR)、糖化血红蛋白(HAb1c)、收缩压、尿清蛋白/肌酐比值(UACR)等；(3)研究组别、干预方式及时间；(4)针对患者清蛋白尿的治疗效果及安全性的评价。将上述信息逐一记录、相互复核并录入Excel表格记录。

1.4 效应指标

提取干预组、对照组与基线相比UACR的变化值或两组变化值的平均差值，作为SGLT-2抑制剂降低蛋白尿的效果评价；同时，对纳入样本观察期间出现的药物反应不良事件的描述和统计结果进行提取，用以评价SGLT-2抑制剂对2型糖尿病合并蛋白尿患者的安全性。

1.5 统计学处理

对于能提取到干预组、对照组两组基线及效应值的数据，双人提取、核对；针对仅有干预组、对照组两组变化值的平均差值文献，核对后录入 Excel2003进行定性汇总分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

根据检索策略，共检索到文献372篇，阅读标题、摘要后，排除345篇动物实验、综述类等文献。查找并阅读全文，筛除涵盖重复报道队列、前瞻性或回顾性队列研究、非标准RCT、未提供效应值等文献，排除20篇，最终纳入7篇用于系统评价[11-17]，其中包含恩格列净1篇[11]、卡格列净1篇[12]、达格列净5篇[13-17]。文献中使用SGLT-2抑制剂的2型糖尿病患者共16 102例，包含患者蛋白尿改善效果数据的患者共12 049例，其中使用恩格列净6 953例，卡格列净1 450例，达格列净3 646例。纳入文献中6篇[11，13-17]为SGLT-2抑制剂与安慰剂对照，1篇[12]为SGLT-2抑制剂与格列美脲对照。本研究文献纳入流程图，见图1。

图1 文献纳入流程图

2.2 纳入文献质量评价

纳入文献按照Cochrane偏倚评价工具从随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源6个方面进行质量评价，评价结果见图2。

图2 质量方法学评价图

2.3 纳入文献的基本特征及研究设计

纳入文献中，2篇[11，15]有较大的性别差异,患者群体以男性为主。纳入病例以中老年患者为主，其平均年龄为54.7～64.5岁，平均BMI为27.5～32.2 kg/m2，所有患者的eGFR均大于20 mL·min-1·(1.73 m2)-1，平均HAb1c水平波动在7.8%～8.4%，平均收缩压在125.3～151.6 mm Hg，所有文献均未提及除外使用ACEI及ARB的患者，未提及除外合并使用其他类别降糖药物的患者。关于研究的设计，5篇文献[11-13，15-16]为3个组别，涉及不同剂量的SGLT-2抑制剂及对照组；2篇[14，17]为两个组别，涉及单一剂量的SGLT-2抑制剂及对照组。具体资料特征及研究设计情况见表1。

表1 纳入文献具体资料特征及分组情况

2.4 疗效评价

2.4.1UACR

纳入文献中，均以干预组与对照组两组组间UACR变化的平均差值作为描述患者蛋白尿变化的效应值，均定义UACR<30 mg/g为正常，UACR 30～300 mg/g为微量蛋白尿，>300 mg/g为大量蛋白尿。所有文献均包含针对UACR≥30 mg/g，即微-大量蛋白尿患者的疗效评价，且与对照组相比，均提示UACR明显降低。其中，CHERNEY等[11]及YANG等[16]的研究，对正常蛋白尿及微-大量蛋白尿的患者分别做分析，其研究结果提示对于UACR<30 mg/g的患者，SGLT-2抑制剂降低蛋白尿的效果不及UACR≥30 mg/g的患者，而对于微量蛋白尿及大量蛋白尿，与安慰剂相比，UACR的最小二乘均值差分别为-42%(95%CI：-49%～-34%)、-49%(95%CI：-60%～-36%)。YANG等[16]研究提示，对于UACR≤30 mg/g的患者，SGLT-2抑制剂并没有进一步降低其清蛋白尿的作用，与安慰剂相比，给予达格列净5、10 mg，UACR的平均变化值分别为8.9%(95%CI：-2.8%～21.9%)、2.7%(95%CI：-8.4%～15.2%)。HEERSPINK等[12]的研究中，予以中位UACR为8.7(5.74，17.52)mg/g的483例患者不同剂量的卡格列净,筛选出其中UACR≥30 mg/g的患者做亚组分析，均提示药物降低微-大量清蛋白尿的效果较正常清蛋白尿明显。共有4篇文献[11-13，16]干预组设计有不同剂量的SGLT-2抑制剂，其中有3篇[12-13，16]分别给出了不同剂量的SGLT2抑制剂对UACR的影响，均提示更大剂量的SGLT2抑制剂对降低UACR的效果更佳。FIORETTO等[13]研究提示，给予平均UACR为82.2 mg/g的干预组一达格列净5 mg/d，给予平均UACR为68.3 mg/g的干预组二达格列净10 mg/d，与安慰剂相比，UACR平均变化值分别-43.8%(95%CI：-71.0%～9.0%)、-57.2%(95%CI：-77.1%～-20.1%)。

纳入文献中，仅有POLLOCK等[15]的研究涉及SGLT2抑制剂与其他药物联合使用的情况，对于微-大量蛋白尿患者，达格列净10 mg/d干预组和达格列净10 mg+沙格列汀2.5 mg/d干预组，与安慰剂组相比，UACR降低的平均差值分别为-21.0%(95%CI：-34.1%～-5.2%)、-38.0%(95%CI：-48.2%～-25.8%)，见表2。

2.4.2eGFR

所有研究均对于纳入患者的eGFR没有过高要求，但从基线资料的平均eGFR水平来看，有5篇[11-12，14，16-17]文献纳入的大部分患者为肾小球滤过功能轻微受损。FIORETTO等[13]的研究针对eGFR 30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，POLLOCK等[15]的研究样本平均eGFR为49.0 mL·min-1·(1.73 m2)-1,两篇研究均提示在肾功能中度受损的患者中，SGLT-2抑制剂仍有非常显著地降低蛋白尿的效果。PETRYKIV等[17]的研究将纳入患者按照eGFR水平分组，eGFR≥90、60～<90、45～<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的3个组别分别随机予以达格列净10 mg/d或安慰剂，与安慰剂相比，UACR改变的平均差值分别为-16.1%(95%CI：-32.3%～3.8%)、-23.3%(95%CI：-35.5%～-8.7%)、-38.3%(95%CI：-54.4%～-16.6%)。见表2。

表2 纳入文献的数据资料

2.5 安全性评价

纳入的文献均有对所纳入样本在研究时长内发生药物不良反应事件的统计分析，研究提示，严重的、导致停药的不良反应在SGLT2抑制剂干预组和对照组间，差异无统计学意义[11，14，17]。多数研究提及SGLT2抑制剂干预组使患者的泌尿道、生殖道的感染率略有增高，这与其降糖机制导致的患者尿糖含量增加相关[11,14-17]。轻度的低血糖病例也有报道[11，15-16]。此外，有研究报道，使用SGLT-抑制剂后会有短期的eGFR下降，但多数为轻度且可逆[12，16]。PETRYKIV等[17]对不同eGFR水平患者分组研究后发现，对于eGFR最低的组别[eGFR 45～<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，不良事件及严重不良事件的发生率最高，但干预组和安慰剂组无明显差异；以肌酐升高为主的肾脏不良事件，SGLT2抑制剂干预组发生率高于安慰剂组，但其低血糖发生率较其他组低。在血栓栓塞、骨折、肝损伤、恶性肿瘤等不良事件中，SGLT-2抑制剂干预组与对照组间无明显差异[11，15]。

3 讨 论

SGLT2抑制剂的降糖作用取决于葡萄糖的充分肾滤过，随着患者肾功能的衰减，肾小球滤过功能逐渐变差，尿糖减少，其降糖效果会随之衰减，再加上慢性肾脏病(CKD)患者使用SGLT2抑制剂时有增加急性肾损伤的风险，故目前不推荐用于肾功能中度及以上损伤患者，恩格列净及卡格列净推荐用于eGFR≥45 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，达格列净推荐用于eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者[18-20]。目前已有多个临床证据表明，SGLT2抑制剂有降低2型糖尿病合并CKD患者全因死亡率、心血管和肾脏联合终点的发生率、eGFR斜率、体重、血压、蛋白尿等作用[19，21-22]。这提示SGLT-2应用于2型糖尿病合并肾脏病的患者，尤其是CKD3期及以上的患者，需要更多地研究权衡其收益和安全性。

现有证据表明，SGLT-2抑制剂的肾保护功能是独立于降糖功能的[11-12，19]，这是由于其不依赖于血糖水平肾保护的机制。SGLT-2抑制剂减少了近端小管对钠的重吸收，从而增加了远端钠向致密斑的传递，引起了肾小管-肾小球负反馈，导致入球小动脉收缩，减轻了肾小球高滤过状态，这与临床中观察到的使用SGLT-2抑制剂后，部分患者出现eGFR的一过性、可逆性下降，随后出现肾功能稳定、蛋白尿减少的现象相吻合[12，21，23]。也有临床研究表明，恩格列净降低蛋白尿的作用，在停药4周后可逆，这也印证了SGLT-2抑制剂包括降低蛋白尿在内的肾保护作用是通过调节血流动力学实现的[22]。同时有研究发现，改善肾氧和、减少肾组织内炎症也可能是SGLT-2抑制剂实现肾保护的机制[24]。这表明SGLT-2抑制剂未来很有可能在1型糖尿病、非糖尿病性CKD，尤其是蛋白尿的治疗中发挥作用[25]，这一结论在动物实验中已有证实[26]，但还需要更多临床证据的支持。

RAS抑制剂兼具降蛋白尿、降血压、减少心血管事件发生风险等作用，在糖尿病合并原发性高血压、糖尿病肾病患者中使用极为广泛，尚无文献指出SGLT2抑制剂与RAS抑制剂联用的安全性问题。SCHOLTES等[27]研究SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病且UACR≥30 mg/g的患者蛋白尿的疗效，其中基线使用RAS抑制剂的患者957例，未使用者302例，经24周的治疗，两组患者UACR变化值无明显差异。同时，也有小样本的交叉临床研究指出，对于RAS抑制剂降蛋白效果不佳的患者，使用SGLT-2抑制剂同样效果不佳[28]。总之，SGLT2抑制剂作为新型药物与RAS抑制剂在蛋白尿的治疗上是否具有协同作用，二者相比降低蛋白尿的效果优劣及选择策略，尚待更多的基础与临床研究去证实。

目前，2型糖尿病患者早期使用SGLT-2抑制剂被认为可降低心血管事件发生风险，改善肾脏结局[29]。但就蛋白尿而言，对于2型糖尿病且UACR≤30 mg/g的患者，如不合并原发性高血压，临床工作中很少积极使用RAS抑制剂延缓蛋白尿的进展。本次纳入的研究表明，SGLT2抑制剂对于UACR≤30 mg/g的患者是否有延缓蛋白尿进展的效果尚待进一步研究和讨论。

本文的优势在于纳入文献均为较高质量的大型RCT，样本量大，证据级别较高；不足之处在于，文献均来源于数据库搜索，没有纳入灰色文献，可能存在发表偏倚，且纳入文献的数据均为干预组和对照组的平均差值，缺乏两组原始的基线值、效应值，无法进行进一步的meta荟萃分析。

综上所述，SGLT-2抑制剂对降低2型糖尿病合并微-大量蛋白尿患者蛋白尿有显著效果，安全性良好。其对肾脏的益处更待进一步发掘，正在进行的研究中，即将会揭示SGLT-2抑制剂是否会影响非糖尿病CKD患者的CKD进展、无蛋白尿的CKD患者和(或)晚期CKD患者的CKD进展[25，30]。另外，SGLT-2抑制剂与其他药物联用、不同药物及剂量之间的肾脏收益情况，仍需要进一步研究探索。