重庆市初治肺结核合并糖尿病患者的耐药情况分析*

汪清雅，胡代玉，张 婷，苏 倩，陈 健，吴成果

(重庆市结核病防治所区县科 400050)

2017年全球范围内约有4.25亿例糖尿病患者，到2045年预计将增加至近6.29亿例，糖尿病已成为一种全球肆虐的流行病；而结核病是世界上由单一传染病引起死亡的主要原因，每年全球范围内仍有1 000万左右的新发结核病病例，结核病仍然是一个重大的公共卫生问题[1]。研究显示，糖尿病是结核病的重要相关疾病之一[2]，结核病合并糖尿病的流行，加上耐药肺结核的增多，严重阻碍了结核病防控工作的进程。关于糖尿病与耐药结核是否存在相关性，国内外研究结果尚不统一。有研究显示，糖尿病与耐多药肺结核无明显相关性[3]；也有研究显示，糖尿病与耐药肺结核密切相关，结核病合并糖尿病可显著增加结核病产生耐多药的概率[4-5]；另一项meta分析表明，糖尿病是耐多药肺结核，特别是原发性耐多药肺结核的独立危险因素[6]。本研究将重庆市各区县的结核病定点医疗机构在2014年1月至2017年9月开展耐药检测和糖尿病筛查的1 563例初治肺结核病例作为研究对象进行分析，旨在了解重庆市初治肺结核合并糖尿病患者的耐药现状，为肺结核合并糖尿病的防治工作提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 调查对象

连续选择重庆市各区县结核病定点医疗机构在2014年1月至2017年9月开展耐药筛查和糖尿病筛查的1 563例初治肺结核病例进行研究，其中男1 146例(73.3%)，女417例(26.7%)；年龄小于40岁421例(26.9%)，40～60岁620例(39.7%)，>60岁522例(33.4%)；职业为农民978例(62.6%)，家政、家务及待业248例(15.9%)，工人67例(4.3%)，离退休60例(3.8%)，其他210例(13.4%)，病例入选情况见图1。

图1 病例入选情况

1.2 方法

本研究采取现状研究、连续抽样的方法，分析评价重庆市初治肺结核合并糖尿病患者的耐药情况。

1.2.1痰培养、菌种鉴定和药敏试验

各区县结核病定点医疗机构对痰涂片抗酸染色阳性痰标本采用改良罗氏培养基进行培养(污染率控制在5%以内)，然后将阳性菌株运送至市级参比实验室，由通过国家参比实验室药敏试验熟练度测试的市级参比实验室对阳性菌株进行药敏试验，采用比例法，对异烟肼(INH，H)、利福平(RFP，R)、链霉素(Sm，S)、乙胺丁醇(EMB，E)、卡那霉素(Km)、氧氟沙星(Ofx)等药物进行敏感性测定。

1.2.2糖尿病筛查

糖尿病诊断标准参照世界卫生组织(WHO)1999年颁布的《糖尿病诊断标准》[7]，本研究中仅调查2型糖尿病。

1.2.3耐药性分类

从肺结核患者分离的结核分枝杆菌，经体外试验显示在1种或多种抗结核药物存在时仍能生长，即可确诊为耐药肺结核。

1.2.4相关定义[8]

(1)单耐药：仅对1种抗结核药物耐药；(2)多耐药：对1种以上抗结核药物耐药，除外同时对H和R耐药；(3)耐多药：至少对H和R同时耐药。

1.3 统计学处理

采用EpiData3.0进行数据双向录入并核对，然后运用SPSS18.0软件进行数据整理及统计分析，计数资料以例数或百分比表示，用χ2检验分析各组间的差异，在α=0.05双侧检验水准下，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 重庆市初治肺结核合并糖尿病患者的耐药总体情况

1 563例初治肺结核患者中180例患者对1种或1种以上药物耐药，总耐药率为11.5%。其中，合并糖尿病的患者耐药率和耐多药率、单耐药率、多耐药率分别为13.2%、6.2%、4.6%、2.3%，非合并糖尿病的患者耐药率和耐多药率、单耐药率、多耐药率分别为11.2%、5.4%、4.8%、0.9%，合并糖尿病的患者耐药率、耐多药率和多耐药率均高于非合并糖尿病患者，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 1 563例初治肺结核患者总体耐药情况[n(%)]

2.2 重庆市初治肺结核合并糖尿病患者抗结核药品耐药顺位

在检测的6种药中，1 563例初治肺结核患者耐药率由高到低依次为H(8.2%)、R(7.2%)、S(4.4%)、E(2.6%)、Ofx(2.3%)、Km(0.4%)，其中合并糖尿病肺的患者耐药率由高到低依次为H(10.1%)、R(8.5%)、E(3.9%)、S(3.5%)、Ofx(2.3%)、Km(0)，见表2。

表2 抗结核药品耐药顺位情况[n(%)]

2.3 不同耐药类型耐药谱

180例耐药患者中，共计有21种耐药谱型，包括单耐药6种、多耐药4种、耐多药11种。合并糖尿病的患者共有12种耐药谱型，其中单耐药中以R(50.0%)最高，多耐药中以H+E(83.8%)最高，耐多药中以HR(37.5%)最高，非合并糖尿病患者耐药病例共有21种谱型，其中单耐药中以H(36.5%)最高，多耐药中以H+S(41.7%)最高，耐多药中以HR(23.9%)最高，见表3。

表3 不同耐药类型耐药谱[n(%)]

2.4 不同空腹血糖(FPG)水平对耐药性的影响

258例合并糖尿病的患者中，FPG<7.1 mmol/L者48例，7.1～14.0 mmol/L者162例，>14.0 mmol/L者48例。在不同FPG水平组别中，FPG>14.0 mmol/L组耐药率、单耐药率、耐多药率和多耐药率最高，分别为20.8%、8.3%、8.3%、4.2%，其中FPG>14.0 mmol/L组与FPG<7.1 mmol/L组的耐药率比较，差异有统计学意义(χ2=6.10，P=0.03)；其余不同FPG水平组间耐药率、单耐药率、耐多药率及多耐药率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 不同FPG水平合并糖尿病患者的耐药情况

3 讨 论

我国是典型的结核病和糖尿病大国，而重庆地处我国西部地区，是典型的大城市带动大农村，结核病和糖尿病的流行形势均十分严峻。本研究结果显示，除单耐药率外，合并糖尿病的初治肺结核患者耐药率(13.2%)、耐多药率(6.2%)、多耐药率(2.3%)均高于非合并糖尿病的初治肺结核患者，但其差异无统计学意义(P>0.05)。与其他文献报道比较，重庆市合并糖尿病的初治肺结核患者耐药率、耐多药率低于王华等[9]报道的糖尿病合并初治菌阳肺结核耐药率(35.71%)和耐多药率(11.11%)，也低于操敏等[10]报道的糖尿病合并初治肺结核耐药率(33.8%)和耐多药率(7.6%)。分析原因为重庆市耐药肺结核整体疫情不严重，2007-2008年全国结核病耐药性基线调查显示重庆市耐药监测初始耐药率、初始耐多药率分别为11.0%、2.4%[11]，低于全国初治涂阳患者耐药率(35.16%)及耐多药率(5.17%)[12]。但本研究中合并糖尿病的初治肺结核患者耐药率、耐多药率均高于重庆市耐药监测水平，究其原因可能为结核杆菌基因组的随机突变，合并糖尿病的患者具有较高的结核分枝杆菌负荷，因此具有更高基因突变的菌量，出现更高的耐多药概率[13]。基于上述原因，再加上初治患者基数大，提示重庆市初治肺结核合并糖尿病发生耐药的形势依然不容忽视。

不管是否合并糖尿病，初治肺结核患者对6种抗结核药物的总耐药率排前2位的均是H、R，这可能是因为H和R为普通肺结核治疗主要一线用药，而早期防痨网络不健全，督导管理工作不到位，导致患者治疗不规范，产生H和R耐药。初治肺结核耐药患者中耐药谱有21种，呈现多样性，其中合并糖尿病患者的耐药谱型有12种，耐多药中以HR为主(37.5%)，与非合并糖尿病的患者一致，提示有必要开展日常的耐药监测工作，以便为合并糖尿病的患者提供有效的治疗方案。

本研究显示，FPG>14.0 mmol/L组耐药率、单耐药率、耐多药率和多耐药率最高，且与FPG<7.1 mmol/L组的耐药率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示血糖越高，耐药率越高，这与大多数的研究结果一致，血糖水平与耐药率呈正相关[14]。分析原因为糖尿病患者尤其是血糖控制欠佳者，常有糖、脂肪、蛋白质代谢异常，导致机体的免疫功能减退，同时体内葡萄糖大量堆积，脂肪分解，三酰甘油增多，为结核分枝杆菌包括耐药菌提供了一个良好的生存及繁殖环境；此外，胆固醇被认为是结核分枝杆菌存活、感染的重要营养素，丙酮酸也有促进结核分枝杆菌生长的作用，使得结核分枝杆菌快速繁殖，且由于菌量大，易产生耐药变异菌[15]。

综上所述，重庆市合并糖尿病的初治肺结核患者耐药率高于非合并糖尿病的患者，初治肺结核患者FPG越高，耐药率越高，提示应高度重视肺结核合并糖尿病患者耐药防控工作，将耐药检测工作日常化，同时积极控制肺结核合并糖尿病患者的血糖水平，以减少耐药的发生。