对乙酰氨基酚致中毒性表皮坏死松解症1例并文献复习

周敏，于晓晓

作者单位： 250012 济南市，山东大学齐鲁医院

中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)是一种罕见的重症大疱性药疹，1956年由Alan Lyell首次报道。前驱期表现为发热、躯体不适等流感样症状，随后表现为皮肤黏膜疼痛，包括眼、口腔、生殖器的损伤及其他系统症状，皮肤剥脱>30%体表面积(BSA)。该病起病急，进展快，病死率高，早期识别和正确处理对于降低病死率至关重要。本文回顾性分析对乙酰氨基酚致TEN患儿1例的临床资料，并复习相关文献，为临床诊治提供参考，现报道如下。

1 病例资料

患儿，女，8岁7个月，因“发热2 d，皮疹1 d”入院。患儿入院2 d前无明显诱因出现寒战，无咳嗽、咯痰等不适，就诊于外院，测体温最高39.3 ℃，给予“对乙酰氨基酚”口服，体温可降至正常，每天热峰2次，均予对乙酰氨基酚每次250 mg口服。1 d前患儿全身出现红色密集斑疹，表面有小水疱，伴疼痛及痒感，口唇出现大疱，于外院输注“阿莫西林克拉维酸钾、葡萄糖酸钙、维生素C、热毒宁”及口服“氯雷他定、康复新液”1 d，皮疹未见减轻，部分小水疱融合为大疱，痛感明显，为进一步诊治就诊于我院。患儿1个月余前有“过敏性紫癜”病史，否认食物、药物过敏史。入院体格检查：T 37.3 ℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 116/76 mmHg，体质量37 kg。患儿精神可，全身皮肤可见大量红色斑疹，略高出皮面，压之退色，下肢可见大疱，疱内含清亮疱液，触痛显著，口唇大疱破溃，局部见渗血。尼氏征(+)。张口伸舌受限。余查体未见明显异常。实验室检查：血常规：白细胞计数(WBC)5.60×109/L，中性粒细胞比率(N%)62.80%，血红蛋白(Hb)119.0 g/L，血小板计数(PLT)357×109/L；红细胞沉降率(ESR)69 mm/h，降钙素原(PCT)0.131 ng/ml；尿常规示潜血+-；抗肺炎支原体抗体1∶320阳性；风湿系列示抗核抗体弱阳性；C反应蛋白(CRP)、EB病毒、TORCH、凝血系列、肝肾功、血生化、心肌酶、大便常规未见明显异常。

诊疗经过：该患儿首发症状为发热，使用对乙酰氨基酚退热后皮肤出现大面积红斑，短期内形成松弛性大疱并融合，受累皮肤>30%BSA，尼氏征阳性，考虑诊断TEN，结合用药史，对乙酰氨基酚引起可能性大，入院后未再使用非甾体类抗炎药退热。给予免疫球蛋白静脉注射(IVIG)共72.5 g(分4 d输注)；甲泼尼龙静脉输注(每次350 mg，每天1次，共3 d)，输注期间给予心电、血氧饱和度及血压监测，3 d后改为每次80 mg，每天2次；患儿全身皮损范围大，大疱破溃极易合并感染，给予美罗培南静脉输注(每次1 g，每8小时1次)，替考拉宁静脉输注(每次0.2 g，每天1次)；给予复方硼砂溶液漱口，金霉素达克罗宁甘油涂抹口唇；并予护胃、营养支持等对症支持治疗。入院第5天，患儿体温恢复正常，皮疹颜色变浅，臀部、腋下大疱融合成片并开始破溃，逐渐蔓延至四肢大疱破溃，新鲜组织裸露，局部伴渗血、渗液。取皮肤渗出液送细菌培养，结果阴性；无明显感染症状，停美罗培南；每天给予生理盐水清洗创面，后碘伏消毒，渗出较多部位给予银离子敷料、油纱覆盖，定时翻身；因患儿无法下床活动，臀部皮肤破溃，床上排尿时尿液污染臀部新鲜皮肤组织，给予插尿管持续导尿。入院第10天，患儿再次出现发热，热峰39.2 ℃，伴咳嗽，全身大片皮肤剥脱，创面湿润，局部渗血、渗液，尿中出现絮状物，查尿常规示WBC 21.51/HPF，细菌1 434/HPF，尿潜血(+-)，加用美罗培南抗感染。入院第11天后，患儿体温恢复正常，创面逐渐干燥，甲泼尼龙逐渐减量至每次40 mg，每天1次。住院期间共行4次分泌物培养(大疱液1次，皮肤渗出液3次)，2次血培养，结果均阴性。入院第18天，患儿体温正常，无咳嗽，坏死皮肤绝大部分已剥脱，新生皮肤表面干燥，无渗血、渗液，给予泼尼松口服(每次20 mg，每天2次)，予以出院。

2 讨 论

根据世界变态反应组织2014年的定义，严重皮肤不良反应(SCAR)包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、SJS/TEN重叠、TEN、药物超敏反应综合征/药疹伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状。SJS定义为皮肤受累面积<10%BSA，TEN皮肤受累>30%BSA，SJS/TEN重叠定义为10%～30%的BSA受累。目前认为，SJS与TEN属于同一疾病谱，SJS可进展为TEN，其区别为皮肤受累面积的不同，因此在此一并论述。95%的SJS/TEN由药物引起，最常见的是磺胺类药物、抗癫痫药物(卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥)、非甾体类抗炎药、别嘌呤醇和奈韦拉平[1]。系统性红斑狼疮、恶性肿瘤(尤其是骨、卵巢和血液系统)、急性肾脏疾病患者发生SJS/TEN的风险显著增加。HIV感染是SJS/TEN的一个独立危险因素。TEN的诊断标准：大疱或表皮松解超过30%BSA；红斑基础上的大疱；皮损发生于非日光暴露区域；累及黏膜；尼氏征阳性；发热[2-3]。典型的组织病理学表现为大面积表皮坏死和少量炎性细胞浸润[4]。组织病理学结果虽为诊断大多数疾病的金标准，但不能确诊TEN。据此标准，本例患儿TEN诊断明确。发生药物过敏通常与两方面因素有关，其一是药物本身，其二是患者的自身体质。本例患儿既往有“过敏性紫癜”病史，可能为过敏体质，对乙酰氨基酚属于非甾体类抗炎药，抗原性较强，作用于易感个体，发生药物过敏甚至严重药疹的风险较高。

SJS/TEN起病急，进展快，病死率高，及早进行病情评估、确定可疑药物至关重要。目前采用SCORTEN评分系统评估TEN的疾病严重程度，该评分系统是基于7项导致TEN的独立危险因素，即：年龄>40岁，恶性肿瘤，心动过速，初始皮肤剥脱>10%BSA，血清尿素氮>10 mmol/L,血糖>14 mmol/L,血浆碳酸氢盐<20 mmol/L[11]。采用ALDEN因果关系评分评估药物与表皮松解坏死因果关系[12]。本例患者SCORTEN评分为1分，预测死亡可能性为0.039，实际存活。ALDEN评分为2分，表示本例TEN“可能”由对乙酰氨基酚引起。结合该患儿出现皮疹前仅用对乙酰氨基酚退热，阿莫西林克拉维酸钾、热毒宁等药物为出现皮疹后应用，对乙酰氨基酚在ALDEN评分中被归类为“高风险药物”，因此考虑本例TEN由对乙酰氨基酚引起。

SJS/TEN是累及多脏器的疾病，除皮肤黏膜损害，还可累及内脏器官，因此需要采取综合治疗。首先，立即停用可疑致病药物，及时转诊至专科病房如烧伤病房。使用空气层流床可减少并发症及皮肤黏膜感染，银离子敷料也可作为治疗手段。目前倾向于肠内营养而非肠外营养，后者可增加病死率。疾病早期给予经验性抗生素治疗可降低皮肤感染风险。在疾病急性期，需向患者及家属充分告知病情及进行必要的情感治疗。本例患儿仅有皮肤和口腔黏膜受累，未发现肝、肾、眼等脏器损伤。早期给予经验性抗生素治疗及细致的皮肤黏膜护理是本例未发生皮肤感染的关键。

部分学者对SJS/TEN患者使用糖皮质激素治疗存在担忧，主要是因为激素导致细菌感染和脓毒症发病率增加，延缓受累皮肤的表皮细胞再生。但也有研究显示糖皮质激素并不导致SJS/TEN患者脓毒症发病率和病死率升高[13]。Araki等[14]的小样本研究显示早期糖皮质激素治疗可显著减少眼部并发症。

体外实验表明IVIG可抑制Fas介导的角质形成细胞凋亡。Chen等[15]研究发现IVIG治疗可缩短患者住院时间，TEN早期大剂量IVIG(>2 g/kg)治疗效果更好，单纯糖皮质激素治疗与糖皮质激素联合IVIG治疗的患者标准化病死率无统计学差异。本例患儿早期应用大剂量糖皮质激素及IVIG，对于抑制机体过度的免疫应答，减轻炎性反应起到重要作用。

环孢素A作为一种钙调神经蛋白抑制剂，近几年作为治疗SJS/TEN的手段获得关注，但现有数据主要是单中心病例研究。Singh等[16]给予SJS/TEN患者每天3 mg/kg环孢素A治疗，疗程7 d，随后7 d逐渐减量，结果显示该治疗可促进上皮再生，减少住院天数和降低病死率。肾功能衰竭及免疫缺陷患者应避免使用环孢素A。

沙利度胺此前被用于SJS/TEN的治疗，由于效果不佳、病死率较高已不再使用。Paradisi等[17]研究依那西普治疗的10例TEN患者，未发现死亡病例和相关不良反应。Scott-Lang等[18]使用英夫利昔单抗成功治疗1例TEN患者。目前TNF-α抑制剂治疗SJS/TEN的研究较少，其有效性和不良反应现在下结论为时尚早。

血浆置换治疗SJS/TEN已有数十年历史，但一般被当做补救措施，用于糖皮质激素和IVIG治疗效果不佳的患者。Han等[19]进行一项前瞻性研究，结果显示血浆置换优于糖皮质激素或IVIG等传统治疗，单纯血浆置换与血浆置换联合其他治疗的效果并无显著差异。由于血浆置换技术要求高，费用较昂贵，目前在临床上的应用较为有限。

综上所述，SJS/TEN是罕见的重症药疹，起病急，进展迅速，病死率高，临床医师应加强对本病的认识，谨慎应用可能导致SJS/TEN的药物。该病目前尚无统一的治疗标准，尽早识别并停用可疑药物，同时辅以皮肤、眼科、黏膜护理，抗感染、补液、肠内营养等对症支持治疗是救治成功的关键，糖皮质激素、大剂量IVIG、环孢素A、TNF-α抑制剂及血浆置换可作为治疗手段，但疗效和安全性有待进一步研究证实。