替格瑞洛与氯吡格雷预防经皮冠状动脉介入术治疗患者微小心肌损伤效果的对比研究Δ

梁 丽，王喜丹，余 资，杨 婧，张锦行

(1.西安交通大学医学院第一附属医院药学部，陕西 西安710061； 2.西安交通大学医学院第一附属医院心血管外科，陕西 西安 710061)

经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)患者术后继发微小心肌损伤(minor myocardial injury，MMI)的发生率约为5%～50%[1-2]。有研究结果认为，MMI是良性疾病，不会导致患者预后不良[3]。但近期的研究结果表明，心脏手术后心肌酶的轻微升高会增加患者预后不良的风险[4-5]。因此，预防PCI后MMI，可以改善患者预后。血小板活化是缺血性心血管疾病发展过程中最重要的病理生理机制之一。氯吡格雷治疗可降低急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者缺血性事件的发生风险。在对ACS患者的主要不良临床事件(major adverse clinical events，MACE)进行评估时发现，新型抗血小板药(如替格瑞洛、普拉格雷和坎格雷洛)的疗效优于氯吡格雷，因此，推荐上述药物作为ACS的一线治疗药物[6-7]。研究结果表明，阿司匹林与替格瑞洛联合治疗可显著降低有稳定冠状动脉疾病和心肌梗死(myocardial infarction，MI)病史的患者发生重大不良心血管事件的风险[8]。但关于PCI后抗血小板治疗MMI的作用还不清楚。因此，本研究的目的是探讨替格瑞洛对PCI后患者MMI、主要不良临床事件发生情况的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018—2019年在西安交通大学医学院第一附属医院(以下简称“我院”)接受PCI治疗的372例患者。纳入标准：患者在我院接受PCI治疗；年龄≥18岁。排除标准：不稳定型心绞痛者；入院前4周内发生急性MI者；存在左、右束支传导阻滞、有节律或完全性房室传导阻滞者；6个月内行旁路手术者；肾衰竭需透析者；心包疾病、心肌病及近期有心肌炎者；凝血障碍、出血性素质者；有缺血性脑卒中和出血性脑卒中病史者；应用腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)受体激动剂者及在术中应用替罗非班者。本研究经过我院伦理委员会批准同意，患者或家属均签署了知情同意书。

根据随机数字表法，将372例患者分为氯吡格雷组(n=186)与替格瑞洛组(n=186)。氯吡格雷组患者中，男性患者112例(占60.2%)，女性患者74例(占39.8%)；平均年龄(61.96±12.55)岁；主要合并症：高血压82例(占44.1%)，高脂血症61例(占32.8%)，糖尿病54例(占29.0%)；血管三支病变者47例(占25.3%)，主要病变类型为A型者96例(占51.6%)。替格瑞洛组患者中，男性患者103例(占55.4%)，女性患者83例(占44.6%)；平均年龄(60.86±12.97)岁；主要合并症：高血压75例(占40.3%)，糖尿病65例(占34.9%)，高脂血症48例(占25.8%)；血管三支病变者41例(占22.0%)，主要病变类型为A型者85例(占45.7%)。氯吡格雷组与替格瑞洛组患者在年龄、性别、合并症、实验室指标、药物应用、冠脉支架植入情况、手术指标和病变类型等一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均给予血管紧张素转换酶抑制剂和阿司匹林治疗。在此基础上，氯吡格雷组患者口服硫酸氢氯吡格雷片[规格：75 mg(按C16H16ClNO2S计)]治疗，术前口服，1次75 mg，1日1次，以300 mg为负荷剂量；术后口服，1次75 mg，1日1次。替格瑞洛组患者口服替格瑞洛片(规格：90 mg)治疗，术前口服，1次90 mg，1日2次，以180 mg为负荷剂量；术后口服，1次90 mg，1日2次。两组患者行PCI术前服用阿司匹林300 mg。

1.3 观察指标

(1)在基线期、术后12 h后，检测并比较两组患者肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。(2)对患者进行30 d随访，比较两组患者的临床预后指标，包括MMI、主要不良临床事件和住院时间等。主要不良临床事件包括死亡、PCI相关MI、脑卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks，TIA)。MMI指cTnⅠ水平较基线升高>0.06ng/ml。(3)根据是否发生MMI，将患者分为MMI组与非MMI组。比较MMI组与非MMI组患者的人口统计学资料、合并症、实验室指标、药物应用、冠脉支架移植位置、手术指标与病变类型等基线临床资料，采用多变量Logistics回归分析，评价患者发生MMI的独立预测因子。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 替格瑞洛组与氯吡格雷组患者手术前后心肌损伤指标比较

氯吡格雷组与替格瑞洛组患者基线cTnⅠ、CK-MB水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。术后12 h，氯吡格雷组与替格瑞洛组患者的cTnⅠ水平均较基线显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，但是，替格瑞洛组患者cTnⅠ水平明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(t=8.626，P<0.001)，且替格瑞洛组患者cTnⅠ较基线变化值ΔcTnⅠ明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(t=17.281，P<0.001)；术后12 h，氯吡格雷组与替格瑞洛组患者CK-MB水平均较基线显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，但是，替格瑞洛组患者CK-MB水平明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(t=9.952，P<0.001)，且替格瑞洛组患者CK-MB较基线变化值ΔCK-MB明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(t=14.604，P<0.001)，见表1。

2.2 替格瑞洛组与氯吡格雷组患者临床预后指标比较

替格瑞洛组有35例患者(占18.8%)发生MMI，氯吡格雷组有61例患者(占32.8%)发生MMI，替格瑞洛组患者MMI发病率明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(χ2=9.491，P=0.002)；替格瑞洛组患者主要不良临床事件总发病率(χ2=10.735，P=0.001)、MI发病率(χ2=8.278，P=0.004)也明显低于氯吡格雷组，差异均有统计学意义;两组患者脑卒中/TIA发病率(χ2=3.024，P=0.082)、住院时间(t=0.810，P=0.418)的差异无统计学意义；两组均没有患者死亡，见表2。

表2 替格瑞洛组与氯吡格雷组患者临床预后指标比较Tab 2 Comparison of clinical prognostic indicators between the ticagrelor group and the clopidogrel group

2.3 MMI组与非MMI组患者临床和手术特征比较

根据是否发生MMI，将372例患者分为MMI组与非MMI组，结果显示，MMI组患者96例(占25.8%)，非MMI组患者276例(占74.2%)。与非MMI组比较，MMI组使用氯吡格雷治疗者所占比例(χ2=9.490，P=0.002)、糖尿病患病率(χ2=8.226，P=0.004)、隐静脉移植血管介入治疗者所占比例(χ2=10.777，P=0.001)和C型病变者所占比例(χ2=7.596，P=0.006)均明显更高，住院时间(t=8.050，P<0.001)、支架长度(t=3.740，P<0.001)也明显更长，上述差异均有统计学意义，见表3。

表3 MMI组与非MMI组患者临床和手术特征比较Tab 3 Comparison of clinical and surgical characteristics between the MMI group and the non-MMI group

2.4 MMI独立预测因子的多因素分析

多因素分析结果显示，氯吡格雷治疗(OR=2.678，95%CI=1.147～6.239，P=0.028)、隐静脉移植血管干预(OR=3.682，95%CI=1.177～11.521，P=0.015)和C型病变(OR=1.246，95%CI=1.080～1.525，P=0.041)是MMI发病的独立预测因子，见表4。

表4 MMI独立预测因子的Logistic回归分析Tab 4 Independent predictors of MMI in Logistic regression analysis

2.5 替格瑞洛组与氯吡格雷组患者并发症发生情况比较

住院期间，替格瑞洛组和氯吡格雷组患者均未发现严重出血并发症。替格瑞洛组患者轻度出血发病率为2.2%(4例)，氯吡格雷组患者为1.1%(2例)，两者的差异无统计学意义(χ2=0.169，P=0.410)。住院期间，没有患者死亡、发生ST段抬高型MI或进行紧急冠状动脉搭桥。

3 讨论

本研究采用前瞻性研究，评价了替格瑞洛与氯吡格雷预防PCI治疗后患者发生MMI和主要不良临床事件的效果。结果显示，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组中发生MMI患者所占比例明显更低(18.8%vs.32.8%，P=0.002)，替格瑞洛组患者术后12 h的cTnⅠ、CK-MB较基线变化值ΔcTnⅠ(P<0.001)、ΔCK-MB(P<0.001)明显更低，替格瑞洛组患者主要不良临床事件总发病率(P=0.001)、MI发病率(P=0.004)也明显更低，上述差异均有统计学意义。多因素分析结果显示，氯吡格雷治疗(OR=2.678，95%CI=1.147～6.239，P=0.028)、隐静脉移植血管干预(OR=3.682，95%CI=1.177～11.521，P=0.015)和C型病变(OR=1.246，95%CI=1.080～1.525，P=0.041)是MMI发病的独立预测因子。上述结果提示，替格瑞洛预防PCI后发生MMI、主要不良临床事件较氯吡格雷更有效。

PCI是一种能够开通患者闭塞冠状动脉、解除冠状动脉狭窄的有效治疗方法，其能缓解患者的MI、心绞痛症状，提高心功能，延长生存时间，提高生活质量[9]。但即使严格规范手术过程，术前对患者进行充分的药物治疗，患者术后MMI发生率依然较高[10]。曾有研究结果显示，PCI后cTnⅠ、CK-MB水平升高不影响患者预后，是正常现象。但近期的研究结果表明，PCI术后各种心肌损伤标志物表达水平迅速升高，能够预测患者长期预后不良，患者发生不良心血管事件和死亡的风险明显增加[10-11]。术后CK-MB或cTnⅠ水平升高对预后有重要意义，尤其是在患者存在心电图改变的情况下。因此，寻找预测患者PCI后发生MMI的危险因素及进行有效的药物预防、治疗，在临床上具有重要意义。

血小板活化是PCI后患者发生缺血性冠状动脉疾病的重要因素[12-13]。因此，在过去的几年内，通过阿司匹林与新型抗血小板药联合治疗，减少血栓并发症，预防血小板活化和聚集，成为挽救患者生命的重要治疗方法。氯吡格雷能够不可逆地抑制P2Y12受体，但反应的个体间差异和不可逆结合导致血小板反应性的延长恢复是该药的重要缺点[14-15]。目前，替格瑞洛作为新型环戊基三唑嘧啶类抗血小板药，能够可逆地与P2Y12受体结合，并具有更高的ADP受体抑制率和更大的血小板失活作用。该药的主要优点是起效更快，作用更为有效[16]。本研究结果表明，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组患者的主要不良临床事件发病率、MI发生率和MMI发病率均更低。提示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛在预防主要不良临床事件、MI和MMI方面的效果更高，是有轻微cTnⅠ升高的PCI患者的有效治疗方法。

PCI后心肌酶的轻微升高可能是由多种不同的病理生理机制引起的，包括：远端微栓塞血栓或动脉粥样硬化斑块碎片；侧支闭塞；无复流；暂时性血管闭合；较长的缺血持续时间；长时间的内膜剥离；围手术期低血压；心外膜或微血管痉挛等[17]。此外，靶病变特征(如多发性复杂病变、严重的初始狭窄和不稳定的斑块)、糖尿病状态和多支血管手术也在MMI的发生中起作用。血小板活化可能是PCI后cTnⅠ水平升高的可能机制之一，而血小板活化在PCI后起着重要作用[18]。因此，寻找一种具有强大的抗血小板抑制作用的有效药物对预防发生MMI和主要不良临床事件至关重要。

综上所述，替格瑞洛在降低PCI患者术后MMI和主要不良临床事件发病率方面较氯吡格雷更有效。