骨肽注射液辅助用于四肢骨折术后愈合疗效的系统评价

李莎恩，陈仲春，段付军，张永昕#

(1.中国人民解放军南部战区空军医院门诊部，广东 广州 510602； 2.中国人民解放军南部战区空军医院药剂科，广东 广州 510602； 3.中国人民解放军南部战区空军医院空勤科，广东 广州 510602)

近年来，随着我国建筑业、交通业的不断发展，高空坠落、交通事故等高能量损伤因素成为骨折的主要病因[1]。有统计结果显示，在交通伤院前急救患者中，四肢骨折患者占25.7%(1 144/4 452)[2]。该类骨折创伤常合并其他损伤，临床治疗方案中早期首选手术治疗骨折，但容易发生切口感染、骨不连等并发症[3]。骨肽注射液含多种活性肽及微量元素，具有抗炎、镇痛、改善局部肿胀、促进骨代谢与新骨形成的作用，是促进骨折愈合的有效药物之一[4-5]。近年来，有关骨肽注射液治疗四肢骨折的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)不断增加，但尚缺乏多中心的研究。故本研究采用荟萃分析(Meta分析)方法，对骨肽注射液治疗术后四肢骨折，促进骨折愈合的有效性进行系统评价，以期为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床RCT研究，可无盲法干预。

1.1.2 研究对象：经手术治疗的四肢骨折患者。

1.1.3 干预措施：在手术切开复位和抗感染治疗的基础上，观察组患者的干预措施为使用骨肽注射液，对照组患者为不使用骨肽注射液；两组患者可同时使用药物或其他治疗。

1.1.4 结局指标：(1)临床疗效。骨折愈合标准参照《外科学》(7版)[6]，①局部无压痛及纵向叩击痛；②局部无异常活动；③X线检查显示骨折处有连续骨痂，骨折线已模糊；④功能测定，在解除外固定情况下，上肢能平举1 kg重物达1 min，下肢能徒手连续步行3 min且≥30步，连续观察2周，骨折处不变形，则观察的第1日即为临床愈合时间。以愈合时间比同类骨折临床愈合时间提前>1/3为治愈；愈合时间比同类骨折临床愈合时间提前1/4～1/3为显效；愈合时间比同类骨折临床愈合时间提前1/5～<1/4为有效；愈合时间与同类骨折临床愈合时间相同为无效。好转率=治愈率+显效率+有效率。(2)安全性，根据不良反应发生情况进行评估。

1.1.5 排除标准：(1)重复文献；(2)非中文、英文文献；(3)综述、Meta分析以及临床报道；(4)动物实验；(5)病理性骨折；(6)干预措施不是骨肽注射液或不以骨肽注射液为主要干预措施；(7)陈旧性骨折；(8)保守治疗；(9)数据不完整；(10)非RCT或试验设计不合理等。

1.2 文献检索策略

以“手术”“四肢骨折”“骨肽注射液”“骨肽”“麦金沥”和“左悦”等为中文检索词，以“Fracture of extremities”“Ossotide for Injection”和“randomized controlled trial”等为英文检索词，构建检索式，系统地对中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、万方数据库(Wanfang)、中国临床试验注册中心(ChiCTR)、PubMed、EMBase以及Cochrane图书馆等中英文数据库进行主题、摘要和关键词检索。检索时间为从建库至2020年3月。检索语言为中文和英文。

1.3 资料提取与质量评价

由2名研究人员独立对最终纳入的文献的基本特征进行提取，包括作者、发表年份、研究设计、样本例数、男女比例、年龄和骨折部位等内容。数据提取后，交叉核对内容，若有分歧，则寻求第三方协助。使用改良Jadad质量计分法对纳入的文献进行方法学质量评价，分别对随机序列产生、分配隐藏、盲法及撤出或退出等项目进行评分，每项根据不恰当(0分)、不清楚(1分)和恰当(2分)评分，总分1～3分为低质量文献，总分4～7分为高质量文献。

1.4 统计学方法

采用Stata 15.0软件进行统计学分析，计数资料使用优势比(OR)表示；区间估计采用95%置信区间(CI)。异质性检验结果显示，各研究间具有同质性时(P>0.1，I2≤50%)，使用固定效应模型合并分析；各研究间存在异质性时(P≤0.1，I2>50%)，使用随机效应模型合并分析。P<0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚，并进行Begg’s偏倚检验。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

参照制定的检索策略检索各数据库，共检索出683篇文献，最终纳入符合分析要求的临床RCT文献5篇[7-11]。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的相关资料

纳入的5篇文献[7-11]共涉及444例患者，其中观察组患者222例，对照组患者222例，文献基线基本一致。纳入文献的基本特征见表1；纳入研究中两组患者的临床疗效见表2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

表2 纳入研究中两组患者的临床疗效Tab 2 Clinical efficacy of two groups included in the study

2.3 质量评价结果

采用改良Jadad质量计分法对纳入的5篇文献[7-11]进行质量评估，其中1篇[7]为高质量文献，其余4篇[8-11]为低质量文献；仅1篇文献[7]是通过随机数表法产生随机数列，其他研究未提及产生随机数列的方式；5篇文献均未对盲法及安慰剂等予以报告，未提及分配隐藏，不确定是否实行了分配隐藏；因药物使用无法进行盲法实施，5篇文献的Jadad评分偏低，但仍为当前较佳数据，见表3。

表3 纳入研究的改良Jadad质量评分Tab 3 Improved Jadad quality scoring included in the study

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效：5篇文献[7-11]均报告了好转率，各研究间无异质性(P=0.822，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，使用骨肽注射液辅助用于四肢骨折术后的观察组患者的好转率显著优于对照组，差异有统计学意义(OR=2.62，95%CI=1.84～3.73，P<0.01)，见图2。

图2 两组患者好转率比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of comparison of improvement rate between two groups

2.4.2 安全性：在纳入的5篇文献[7-11]中，有2篇报告了不良反应，由于不良反应病例数较少、病种不一致，故未做Meta分析。冀胜辉[8]的研究结果显示，观察组40例患者中，仅有1例发生轻度皮疹，不良反应发生率为2.50%；蔡明[10]的研究结果显示，观察组43例患者中，有2例发生轻度皮疹，不良反应发生率为4.65%；上述不良反应症状均较轻微，对症处理或调整输液速度后症状消失，其余文献均未报告不良反应。

2.4.3 发表偏倚评估：针对好转率绘制漏斗图，由图中可以看出，各项研究的点分布均匀、对称，见图3。经Begg’s偏倚检验，P=0.221>0.1，意味着本研究中选择的5篇文献不存在发表偏倚。

图3 好转率的发表偏倚漏斗图Fig 3 Funnel plot of publication bias of improvement rate

3 讨论

骨折是指骨结构的连续性被破坏，主要表现为局部肿胀、疼痛、畸形和运动受限等。最新的研究结果显示，新型冠状病毒肺炎疫情期间，急诊骨折患者数较以往增长不明显，约占急诊患者总数的42.7%(2 783/6 519)；骨折患者中，四肢骨折患者占比为70.3%[12]。四肢骨折造成的周围神经及血管损伤，短期内就会给患者的日常工作、学习及生活带来极大的不便，严重时可引起深静脉血栓[13]。在骨折愈合期间，不同阶段需要接受的治疗也不尽相同，治疗方式不当，会引起愈合不良或畸形愈合，遗留功能障碍[14]。造成以上后果的原因主要与患者年龄、骨折部位及类型、手术方式、合并内科疾病以及不恰当的锻炼等相关[15]。高能损伤因素造成的四肢骨折往往合并其他损伤，通过手术治疗四肢骨折，不仅能避免局部损伤程度的加重，同时也利于其他合并损伤的治疗恢复。但是经手术治疗后，骨折局部血供再次受到损伤，而骨肽注射液可明显改善局部血液循环，利于营养物质的运输利用[16]。四肢骨折使用的内固定材料以及手术刺激均会引起不同程度的炎症反应，而骨肽注射液可明显改善炎症因子水平，减轻疼痛等术后副作用[17]。同时，骨肽注射液可诱导成骨细胞的分化，改善骨代谢水平[18]。此外，骨肽注射液主要成分为有机钙、磷、无机钙、无机盐、微量元素和氨基酸等，能提供骨折愈合过程中需要的原料[19]。骨肽注射液的多重作用不仅作用于局部，同时可协助全身情况的改善，为骨折的愈合创造了良好的条件。

本次Meta分析结果显示，观察组患者骨折愈合的好转率显著优于对照组，差异有统计学意义(OR=2.62，95%CI=1.84～3.73，P<0.01)，表明使用骨肽注射液能促进术后四肢骨折愈合。可能是因为骨肽注射液本身含有骨折愈合过程需要的原料，同时能改善局部循环，利于原料的运输，还可减少早期局部炎症反应，促进成骨细胞的骨化，利于骨痂形成并逐渐愈合。骨肽注射液的多种作用不仅利于患者接受，更能提高患者对后续治疗方案的依从性。本研究纳入的文献中，有2篇报告观察组患者发生皮疹的不良反应，且不良反应症状均较轻微，对症处理或调整输液速度后症状消失。发生以上不良反应主要考虑骨肽注射液是直接进入循环系统，存在应激性大、容易导致电解质紊乱等缺点[20]；其次，与患者年龄、药物过敏史及基础病史有关[21]。本研究的对象有青年患者，也有一定比例的老年患者，老年患者可能存在基础疾病，同时有联合用药情况，但总体不良反应病例数较少，程度较轻，均表明骨肽注射液对人群适应性普遍较好，与其他药物联合应用时安全性较高。

本研究的不足之处：(1)纳入的文献均为中文文献，且符合分析的文献数量少，无英文文献，文献质量不是很高，4篇文献的Jadad量表总分为3分，虽研究中提到了随机分组，但具体随机化方法的描述不够全面，分配隐藏、盲法等情况均不清楚；(2)各研究治疗时间不尽相同，有4篇文献为14 d，有1篇文献为30 d；(3)各研究观察组及对照组之间的手术方式可能不同，存在一定偏倚；(4)各研究未明确交待研究对象是否合并其他疾病。因此，今后应开展高质量的多中心、双盲RCT研究，更加有力地论证骨肽注射液辅助用于四肢骨折术后的疗效；鉴于其安全性高，只要无使用禁忌证，建议在临床中根据患者实际情况使用，在使用过程中密切观察药品不良反应。