血清HBsAg水平对HBV相关性肝细胞癌患者术后预后的影响

赵欢 周华邦 胡和平 李巧媚

乙型肝炎病毒（HBV）影响全世界大约3.5亿人，＞50%人口位于亚洲和非洲［1］。感染慢性乙型肝炎（CHB）的成年患者中，20%～30%发展成肝硬化或肝细胞癌（HCC）［2］。最新中国恶性肿瘤分析报告［3］显示，我国肝癌发病率已居恶性肿瘤第4位，病死率居第2位。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的存在既往被认为是HBV感染的主要指标，后来研究显示HBsAg的存在与病毒核糖核酸（RNA）的转录模中的共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）的存在密切相关，与病毒载量密切相关［4］。近年来，较多临床研究者将HBsAg定量作为一个重要的标志物，评估HBV患者发生HCC的风险及HCC患者根治性切除术后预后的关系［5-7］。既往研究基本支持高水平的血清HBsAg增加CHB患者发生HCC的风险［8-9］，高水平血清HBsAg增加HBV相关HCC患者根治性切除术后复发的风险［10］。而在国内，关于血清HBsAg水平与HBV相关性HCC患者根治性切除术后的预后研究较少［11］。本文探讨血清HBsAg水平对HCC患者根治性切除术后预后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年10月至2010年8月因HCC在上海东方肝胆外科医院行根治性切除术的患者1665例，患者术后病理证实均为HCC。排除941例患者，包括205例血清HBsAg阴性，8例合并丙型肝炎病毒（HCV）感染，47例术前肝脏肿瘤破裂，146例术前肝脏曾行切除术或肝动脉化疗栓塞术（TACE）等其它治疗，218例术前或术后3个月内复发，59例因手术后并发症死亡，24例死于其它疾病，234例复发前失访；最后纳入724例。患者均行根治性切除术，定义为完整切除所有肉眼可见肿瘤病灶；术后肿瘤切缘未见肿瘤细胞；术后3个月内无肿瘤复发或转移。HCC的分期根据美国癌症联合委员会及国际抗癌联盟颁布的第7 版 TNM 分期标准［12］。

1.2 方法 （1）资料收集：收集患者临床病理资料，包括性别、年龄，实验室检查结果包括血小板计数（PLT）、丙氨酰转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、甲胎蛋白（AFP）、HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）等。肿瘤大小、肿瘤数目、肝硬化程度、微血管癌栓、肿瘤分化级别、肿瘤切缘距离、肿瘤包膜等情况根据术后标本及免疫组织确定。（2）随访：患者术后第1年内每个月行AFP及腹部B超检查，每3个月行肝脏增强CT或MRI检查，1年后每3个月行AFP、腹部B超，每6个月行肝脏增强CT或增强MRI检查。复发的患者根据整体状况做出评估，给予综合治疗。末次随访时间为2020年5月31日。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件。计量资料比较采用t检验；计数资料的比较采用χ2检验或Fisher确切概率计算法。生存分析采用Kaplan-Meier分析法，采用Log-rank法对各生存率进行比较，复发及生存影响因素的分析采用Cox比例风险模型回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况及HCC患者术后预后的危险因素 724例患者，平均随访88.5个月，共521例（72.0%）患者复发。94例（13.3%）因失访而未知生存结局，292例（46.3%）死亡。单因素分析显示，血清HBsAg是HCC患者术后复发、术后生存的危险因素（见图1-2）。多因素分析，发现γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）＞61U/L、凝血酶原时间（PT）＞13s、肝硬化、肿瘤多发、肿瘤直径较大、门静脉侵犯均为HCC术后复发的独立危险因子。年龄＞50岁、AST＞37U/L、γ-GT＞61U/L、肿瘤直径较大、肿瘤无包膜、门静脉侵犯、微血管癌栓及血清HBsAg水平较高是HCC患者术后生存的独立危险因素。

2.2 两组患者临床病理比较 见表1。

表1 两组患者临床病理比较［n（%）］

表1（续）

2.3 HBeAg阴性同时低HBV病毒载量的HCC患者术后预后的危险因素 排除HBeAg状态及HBV DNA病毒载量对HCC患者术后复发的影响，选择HBeAg阴性且HBV DNA＜2000IU/ml的262例患者。发现血清HBsAg高水平仍然是HCC患者术后复发的危险因素（见图3），但HBV DNA水平与患者术后复发无统计学意义（见图4）。多因素分析γ-GT＞61U/L、微血管癌栓、肝硬化为HCC术后复发的独立危险因子，γ-GT＞61U/L、肿瘤多发为HCC术后生存的独立危险因子。

图1 血清HBsAg高水平组与低水平组患者术后复发率比较；图2 高水平血清HBsAg组与较低水平组患者术后生存比较；图3 HBeAg阴性同时低HBV病毒载量的HCC患者高水平血清HBsAg组与低水平组患者术后复发率比较；图4 HBeAg阴性同时低HBV病毒载量的HCC患者HBV DNA水平与患者术后复发比较

3 讨论

原发性肝癌（PLC）是我国常见的恶性肿瘤之一。根治性切除是治疗HCC的主要方法。然而肝癌术后复发是影响手术效果的主要原因。已有研究结果表明，患者肝脏储备、肿瘤负荷情况、手术因素、抗病毒治疗等四个方面影响HCC患者术后复发。本研究显示男 性、ALT＞41U/L、AST＞37U/L、γ-GT＞61U/L、ALP＞129U/L、PT＞13s、HBeAg阳性、高病毒载量、血清HBsAg＞2000S/CO、肝硬化、肿瘤多发、肿瘤直径较大、肿瘤无包膜、门静脉癌栓、微血管癌栓、肝硬化、肿瘤切距＜1cm、pTNM分期较高均为HCC患者术后复发的危险因素。多因素分析显示γ-GT＞61U/L、PT＞13s、肝硬化、肿瘤多发、肿瘤直径较大、门静脉侵犯均为HCC术后复发的独立危险因子。与以往研究结果基本一致［13-15］。

HBsAg由HBV产生，且作为一个重要的血清学指标在诊断和监测慢性乙型肝炎患者的病情中起重要作用。研究表明血清HBsAg定量在预测HBsAg血清学清除及在抗病毒治疗中的病毒学应答评估方面起重要作用［16-18］。血清HBsAg水平与HBV相关性HCC的发生相关，HBsAg高水平增加HBV相关性HCC患者根治性切除术后的复发率［8-11］。

综上所述，高水平血清HBsAg增加HBV相关性HCC患者根治性切除术后复发的风险，减少患者术后生存的时间。在HBeAg阴性同时HBV病毒载量较低的患者中，血清HBsAg高水平仍然是HCC患者术后复发的危险因素。