鞘氨醇激酶在肿瘤中的最新研究进展

朱明菲，谭亲友,2△

（1桂林医学院药学院，广西 桂林；2桂林医学院附属医院药学部，广西 桂林）

0 引言

鞘脂是生物活性分子，在调节肿瘤细胞信号来抑制肿瘤的生长或存活中具有关键作用，它们在细胞内充当第二信使，并通过细胞表面G蛋白偶联的1磷酸鞘氨醇（sphingosine 1 phosphate,S1P）受体在细胞外发挥作用，以调节增殖、凋亡，炎症和血管生成[1]。响应于多种增殖或炎性刺激，鞘脂被水解以产生神经酰胺，诱导肿瘤细胞的凋亡，并被进一步水解以产生鞘氨醇，鞘氨醇被鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SphK)包括SphK1和SphK2磷酸化以产生S1P，进而促进细胞有丝分裂和促炎级联反应[2]。这些脂质的关键平衡，即神经酰胺，作为S1P的变阻器，决定肿瘤细胞的命运。神经酰胺是一种介导细胞死亡的生物效应分子，而SphK将神经酰胺代谢转化为S1P，S1P通过S1P-S1P受体(S1PR)依赖性或S1PR依赖性信号传导通路介导肿瘤的恶性增殖与转移[3]。本文将对SphK与肿瘤相关研究状况进行归纳总结，为靶向SphK的研究开发与推广提供重要理论依据。

1 鞘氨醇激酶在生物发育中的表达

1.1 鞘氨醇激酶1（SphK1）在肿瘤中的表达与分布

SphK1由位于人类第17号染色体(17q25.2)上的SphK1基因编码，其蛋白质由384个氨基酸组成(42.5 kDa)[4]。

多数情况下，SphK1留在细胞质中，在细胞受到生长因子、细胞因子和激素的刺激后，可在质膜中被取代和激活。因此，SphK1产生的S1P可以被转移到细胞外，并以自分泌或旁分泌的方式参与增殖和抗凋亡过程，这就是所谓的内向外信号。SphK1是一种癌基因，在多种癌症中发挥重要作用，包括血液病和实体肿瘤。在结肠癌患者中高表达SphK1患者的总生存率明显低于低表达患者[5]。SphK1过表达还导致乳癌患者肿瘤组织中S1P/S1PR3/ALDH1/Notch信号通路活化，最终导致癌症干细胞（CSCs）的致瘤性增加。另外，肿瘤坏死因子α通过肿瘤坏死因子α/SphK1/E-钙粘素途径增加SphK1的表达，导致E-钙粘附素的表达降低，从而刺激乳癌细胞的增殖和侵袭，这与乳癌细胞的恶性转化与转移有关。SphK1通过增加SphK1/p-FAK信号通路中p-FAK的表达和激活大肠癌中的FAK/AKT/MPP-2/9轴，有效地诱导上皮-间充质转化(EMT)，导致相关标志物的表达失衡，促进肿瘤进展与转移。

1.2 鞘氨醇激酶2（SphK2）在肿瘤中的表达与分布

SphK1的异构体称为SphK2，它是在另一种剪接机制中产生，在N-末端区域与SphK1不同，位于人类第19号染色体(19q13.2)。

除胞浆和质膜外，SphK2主要定位于线粒体、内质网等内部细胞器的细胞核和细胞膜。这种酶可以根据其核定位和输出信号穿梭进出细胞核。SphK2蛋白比SphK1蛋白大，由618个氨基酸组成(65.2 kDa)，SphK2在肿瘤发生中的作用与SphK1不同，在某些研究中，SphK2的过表达抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。

相反，其他一些则显示了SphK2的细胞增殖和肿瘤促进作用。例如，在大肠癌中，SphK1为癌基因，而SphK2则发挥肿瘤抑制作用。SphK2也有与SphK1相似的功能，例如，非小细胞肺癌患者的肿瘤与正常组织相比，其SphK2水平升高。

2 鞘氨醇-1-磷酸信号在癌症中的作用

1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一种生物活性脂质，是许多细胞过程的调节剂，包括癌细胞的侵袭和迁移[6]。S1P可以与五个G蛋白偶联受体（S1P1-5）结合，从而激活下游信号通路。

越来越多的证据支持鞘氨醇-1-磷酸是肿瘤细胞外环境中的关键信号通路（表1）。

3 肿瘤治疗新靶点

3.1 SphK1作为癌症的治疗靶点

SphK1通过促进肝癌细胞中CDH1/E-钙黏着蛋白的自噬连接的溶酶体降解来诱导上皮-间质转化，使SphK1活性减弱从而减弱自噬，可能是预防和治疗肝癌（HCC）的有前途的策略[7]。SphK1是人类骨肉瘤（OS）的潜在治疗靶标。靶向SphK1的microRNA（miRNA）可能对OS具有重要的治疗价值[8]。最近的研究表明，SphK1/β1过表达对人腹膜间皮细胞(HPMC)的自噬可以加速胃癌的腹膜扩散和体内外侵袭，因此SphK1可能成为胃癌腹膜间皮细胞的新靶点[9]。

3.2 SphK2作为癌症的治疗靶点

表1 S1P在癌症中的主要作用

大量证据表明，活化的SphK1参与了肿瘤的发生和耐药。SphK2的这些功能与SphK1存在相反的结果。表皮生长因子（EGF）介导ERK1使SphK2磷酸化（Ser351和Thr578）刺激了乳腺癌细胞向EGF的迁移。SphK2在人源肿瘤组织中的高表达与患者预后不良有密切关系。SphK2在多个人源骨肉瘤组织和人源骨肉瘤细胞系中过表达。靶向shRNA使SphK2沉默可抑制骨肉瘤细胞生长，并诱导细胞凋亡[10]。SphK2促进了非小细胞肺癌(NSCLC)中的肿瘤进展，靶向SphK2的miR-338-3p对NSCLC细胞增殖和凋亡的影响。在多种癌症中均可见到miR-363-3p的异常表达,miR-363-3p通过靶向SphK2抑制大肠癌的肿瘤生长和转移。与SphK2低表达患者相比，SphK2高表达者与吉非替尼耐药相关。靶向SphK2不仅可以减缓小鼠人源肿瘤异种移植瘤的进展[11]，而且在几种癌细胞系中似乎比靶向SphK1更能有效地抑制细胞增殖[12]。

4 小结

SphK-S1P的过度活跃在癌症进展中具有根本作用。SphK1的过表达现已被认为是多种肿瘤的诊断标志物，但是，其作为预后评效指标可能价值有限。尽管目前已成功开展了抗SphK1抑制剂的体外研究，但这些化合物尚未成功转化用于癌症治疗的药物。事实证明抗SphK1激动剂和拮抗剂的疗效不如抗SphK2药物。根据我们有限的知识，人类癌症中各个SphK亚型的表达差异可能会导致对癌症治疗的抵抗力增加或降低的后果。当前的知识揭示了SphK/S1P/S1PR信号传导的日益复杂性以及在不同癌细胞类型中对该信号传导途径的依赖性。显然，在寻求新的诊疗方法的同时，进一步研究对于肿瘤组织中SphK各亚型的分析，会对潜在靶向药物的选择更有意义。